研究背景及目的骨关节炎（OA）是一种常见的慢性和年龄相关的退行性关节疾病。2020年OA已经成为全世界致残率最高的疾病之一,给无数家庭及社会造成巨大的负担。该病发病率高,主要好发于中老年人群,65岁以上人群患病率在50%以上。骨性关节炎的临床症状主要包括慢性关节疼痛和活动受限,主要是由滑膜炎、关节软骨退变、骨赘形成和软骨下骨硬化所致。尽管已经确定了一些OA的危险因素,如衰老、肥胖和代谢紊乱,但目前还没有有效的干预措施来预防骨性关节炎的进展。当前对于OA的治疗,早期主要通过关节腔内注射润滑剂或使用非甾体抗炎药及类固醇等药物缓解症状,减轻关节疼痛和抑制炎症反应,然而以上方法并不能从根本上逆转软骨退变和炎症进程,只能暂时缓解患者部分疼痛和疾病进展,而到了骨关节炎终末期,关节置换成了唯一的方法。尽管目前的药物和再生疗法有很大的前景,但仍然存在局限性。因此寻找更为安全、有效、可靠的的OA治疗措施成为目前热点和焦点。TXNRD1主要存在于组织的细胞质中,是目前研究和了解最多的同工酶。它是一种硒蛋白,依赖于NADPH从而促进硫氧还蛋白1（Trx1）的减少,它涉及细胞增殖、DNA复制、应激诱导的过早衰老和抗氧化应激。在我们的前期研究中发现TXNRD1在IL-1β刺激的小鼠初级软骨细胞和OA患者的软骨中显著上调,证明TXNRD1在关节软骨稳态和OA进展中具有重要作用。然而,在抑制TXNRD1后软骨细胞中相关基因的表达情况以及分子机制尚无研究报道。我们通过检索文献发现,抑制TXNRD1被证明可以激活Nrf2信号通路,并且过去几年的一些研究表明,一个活跃的Trx系统,特别是TXNRD1,对于抑制Nrf2的激活是很重要的。因此我们推测:抑制TXNRD1主要通过促进Nrf2的激活,从而缓解关节软骨细胞外基质的降解进而抑制OA的发展。鉴于TXNRD1在OA中具有非常关键的生物学功能,极有必要阐明TXNRD1在OA发生发展中的作用及其分子机制。研究方法（1）收集正常截肢患者软骨和OA患者软骨并利用免疫组化、Western blot和q PCR检测正常截肢患者软骨和OA患者软骨中TXNRD1的表达水平。然后利用IL-1β作用于小鼠软骨细胞来构建体外细胞OA模型,q PCR和Western blot技术用于检测TXNRD1及其细胞外基质相关基因和蛋白表达水平的变化。（2）分别利用TXNRD1的特异性抑制剂Auranofin和si RNA-TXNRD1来抑制TXNRD1,接着明确抑制TXNRD1后对细胞外基质相关蛋白和Nrf2以及HO-1表达的影响。（3）在小鼠软骨细胞中转染si-Nrf2并加入Auranofin,接着检测软骨细胞表型及其细胞外基质相关蛋白的表达水平变化,从而进一步明确其具体机制。（4）在小鼠软骨细胞中转染si-TXNRD1并加入ML385（Nrf2抑制剂）,接着检测软骨细胞表型及其细胞外基质相关蛋白的表达水平变化,从而进一步明确其具体机制。（5）在DMM小鼠模型中注射Auranofin,利用番红固绿、HE染色以及免疫组化来检测小鼠软骨表面损伤程度及蛋白表达水平。研究结果与结论（1）TXNRD1的mRNA和蛋白水平在OA患者关节软骨明显上调,体外细胞学实验证明,在IL-1β作用下,TXNRD1的m RNA和蛋白表达水平上调,且蛋白表达水平呈时间梯度上升。（2）Auranofin在安全浓度范围内可以促进Nrf2和HO-1表达和软骨细胞外基质合成并且抑制细胞外基质的降解。沉默TXNRD1可以上调COL2A1,SOX9的表达水平同时下调MMP13,ADAMTS5的表达水平,从而维持软骨细胞外基质的稳态。（3）沉默Nrf2能抑制Auranofin对软骨细胞外基质的保护作用;同样,抑制Nrf2能抵消沉默TXNRD1对软骨细胞外基质的保护作用,提示抑制TXNRD1有可能是通过激活Nrf2信号通路来发挥对软骨细胞外基质的保护作用。（4）在体内注射Auranofin后能有效缓解小鼠关节软骨的破坏程度和降低Nrf2的表达,进一步证明抑制TXNRD1在OA中的作用以及在体内的机制。