【摘 要】
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背景及目的食管癌的发病率及相关性死亡率分别位居世界第七位、第六位。2020年约有60.4万新发病例和54.4万死亡病例。其中鳞状细胞癌约占85%。新辅助治疗后的食管鳞癌预后优于单纯手术治疗,但局部及远处进展的风险较大,且长期生存率也较低。因此,探索新的、有效的局部晚期食管鳞癌治疗模式以进一步提高生存率具有重要意义。近年来,免疫疗法被认为是治疗各种类型癌症的一种新型有效策略。其中,抗程序性细胞死亡蛋
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背景及目的食管癌的发病率及相关性死亡率分别位居世界第七位、第六位。2020年约有60.4万新发病例和54.4万死亡病例。其中鳞状细胞癌约占85%。新辅助治疗后的食管鳞癌预后优于单纯手术治疗,但局部及远处进展的风险较大,且长期生存率也较低。因此,探索新的、有效的局部晚期食管鳞癌治疗模式以进一步提高生存率具有重要意义。近年来,免疫疗法被认为是治疗各种类型癌症的一种新型有效策略。其中,抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体与T细胞表面的PD-1分子结合,阻断PD-1与肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1（PD-L1）结合及下游信号通路的传导,从而激活抗肿瘤免疫功能。抗PD-1抗体已经在晚期食管鳞癌治疗中产生了令人瞩目的反应和临床益处。KEYNOTE-181等研究表明相较于传统化疗方案,抗PD-1治疗在晚期食管鳞癌后线治疗中具有明显的生存获益。KEYNOTE-590等研究亦证实晚期食管鳞癌一线治疗中抗PD-1治疗联合化疗的良好疗效及安全性。因此,抗PD-1治疗在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗中的作用值得期待。局部晚期食管鳞癌亟需克服的难题为如何提高R0切除率、降低复发率及延长总生存时间。CheckMate 577研究提示局部晚期食管癌经新辅助同步放化疗联合R0切除术后,病理学评估仍有肿瘤残存的患者接受抗PD-1术后辅助治疗具有较高的生存获益。新辅助同步放化疗联合抗PD-1治疗的PALACE-1研究、新辅助化疗联合抗PD-1治疗的NICE研究初步结果均提示新辅助免疫治疗会提高局部晚期食管鳞癌患者的病理完全缓解（pCR）率及R0切除率。卡瑞利珠单抗是一种高亲和力、选择性IgG4-κ、PD-1单克隆抗体,在食管鳞癌在内的恶性肿瘤中具有良好的抗肿瘤作用及耐受性。ESCORT研究及ESCORT-1st研究奠定了其在晚期食管鳞癌治疗中的地位。为进一步研究卡瑞利珠单抗在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗中的作用,本团队设计并开展了一项单中心、前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验,旨在评估卡瑞利珠单抗联合术前化疗（多西他赛+奈达铂）治疗局部晚期食管鳞癌的有效性和安全性。资料及方法本研究是一项单臂、开放的Ⅱ期临床试验,研究针对18岁-80岁、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0-1潜在可切除的局部晚期食管鳞癌患者（cT2-4aN0-3M0,Ⅱ/Ⅲ/ⅣA期）。符合纳入标准的患者诱导期接受卡瑞利珠单抗,200mg,q2w,给药1周期;同步化疗期接受多西他赛75mg/m2 ivgtt d1 q3w,奈达铂75mg/m2 ivgtt d1 q3w,卡瑞利珠单抗200mg q3w,连用2个周期。手术在所有新辅助治疗方案完成后3-4周进行。本研究的主要目标为评价卡瑞利珠单抗联合多西他赛、奈达铂术前治疗局部晚期食管鳞癌的病理学显著缓解（MPR）率。次要目标为评价卡瑞利珠单抗联合多西他赛、奈达铂术前治疗局部晚期食管鳞癌的pCR率、R0切除率、降期率。并依据患者中位年龄、性别、ECOG PS、肿瘤位置、肿瘤分期及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）进行分层分析。同时,开展药物安全性的评价,记录不良反应的出现状况及严重程度。结果1.从2020年4月7日至2022年1月1日,共纳入62例患者。48例患者完成新辅助治疗,46例患者完成手术。2.行手术切除的46例患者R0切除率达到100%,该治疗方案未导致手术延期事件发生;42例患者实现TNM分期降低,降期率达91.3%;34例患者达到病理显著缓解,MPR率达73.9%,15例患者达到病理完全缓解,pCR率达39.1%。3.根据基线特征进行分组,各组人群中均观察到良好的病理反应,且各组疗效无统计学差异。4.最常见的治疗相关不良反应是贫血（40例,64.5%）、低白蛋白血症（15例,24.2%）、血乳酸脱氢酶升高（14例,22.6%）和中性粒细胞减少（12例,19.4%）;9例患者（14.5%）出现3-4级治疗相关不良反应,分别是中性粒细胞降低（5例,8.1%）、皮疹（2例,3.2%）、谷氨酰转肽酶升高（1例,1.6%）及低钾血症（1例,1.6%）;没有5级死亡事件发生。结论卡瑞利珠单抗联合多西他赛和奈达铂新辅助治疗局部晚期食管鳞癌具有良好的降期效果和病理缓解,可有效控制肿瘤发展,且耐受性良好。
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