甲磺酸乐伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，目前已广泛应用于治疗分化型甲状腺癌。目前市售的甲磺酸乐伐替尼的固体形态为晶型C，其存在溶解度低、粒度较小且分布不均匀等问题，且对其结晶过程研究不充分。因此，本文对甲磺酸乐伐替尼的新固体形态进行了筛选，开发了甲磺酸乐伐替尼新固体形态,并在结晶热力学及脱溶剂机理研究基础上，对其结晶过程进行了系统优化。
　　首先，对甲磺酸乐伐替尼的新固体形态进行筛选。使用悬浮结晶、冷却结晶、溶析结晶等结晶方法开发得到了一种新的无水晶型及五种新的溶剂化物。除此之外，通过甲酰胺溶剂化物的脱溶剂方法得到了另外一种新的无水晶型。采用偏光显微镜(PLM)、X射线粉末衍射(PXRD)及热分析(TG、DSC)等对上述七种新的固体形态进行了系统表征并对其结果进行了详细的分析。
　　其次，对甲磺酸乐伐替尼的结晶热力学进行了研究。使用动态法、静态法及在线拉曼法测量了甲磺酸乐伐替尼DMSO溶剂化物在四种纯溶剂与两种混合溶剂，以及晶型C在DMF和晶型D在DMSO-水混合溶剂中的溶解度数据。使用经验模型中的Apelblat方程、λh方程及活度系数模型中的NRTL方程对以上三种甲磺酸乐伐替尼固体形态的溶解度数据进行了拟合及对比分析，并根据NRTL方程计算了溶解过程的混合热力学性质。
　　然后，对甲磺酸乐伐替尼DMSO溶剂化物在DMSO-水混合体系中的脱溶剂过程进行了研究。通过原位在线拉曼光谱法实时监测脱溶剂过程中固相的固体形态组成，并使用PXRD定量分析对结果进行了验证。同时，使用重量法确定了溶液中药物浓度随时间的变化情况，确定了脱溶剂过程速率控制步骤。此外，分析了溶液中水和DMSO的活度及温度对脱溶剂过程的影响，并根据研究结果提出了一种新的脱溶剂机理。
　　最后，基于上述研究，对甲磺酸乐伐替尼DMSO溶剂化物的结晶工艺进行了优化。考察了结晶方法、溶析剂种类、冷却速率、添加晶种量对产品的粒度分布及收率的影响，确定了较优的结晶工艺。对优化前后工艺制备得到的产品进行对比发现，新工艺产品的平均粒径是原工艺产品的约5倍，收率是原工艺产品的1.4倍。