【摘 要】
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现今社会,癌症已成为威胁人类健康的一大杀手。传统抗癌药物在癌症治疗过程中易出现毒副作用大、耐药等问题,寻找新型致癌靶标蛋白并开发相应的特异性抑制剂是癌症治疗的新策略。泛素化修饰在癌症的病程进展中发挥了关键作用,靶向泛素连接酶通路进行新型抗癌药物的研发成为了近些年来的研究热门。S期激酶相关蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2,Skp2）是SCFSkp2E3泛
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现今社会,癌症已成为威胁人类健康的一大杀手。传统抗癌药物在癌症治疗过程中易出现毒副作用大、耐药等问题,寻找新型致癌靶标蛋白并开发相应的特异性抑制剂是癌症治疗的新策略。泛素化修饰在癌症的病程进展中发挥了关键作用,靶向泛素连接酶通路进行新型抗癌药物的研发成为了近些年来的研究热门。S期激酶相关蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2,Skp2）是SCFSkp2E3泛素连接酶的底物识别单元,其可识别结合作为底物的细胞周期抑制蛋白p27,使p27被SCFSkp2 E3泛素连接酶泛素化后降解,促进肿瘤细胞的增殖和迁移。Skp2作为抗癌治疗的靶点拥有广阔的开发前景。本论文在课题组前期工作的基础上设计合成了一系列[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶联芳类新型Skp2抑制剂并对其进行了相关的生物活性评价。具体研究内容如下:目标化合物的设计与合成:本论文以前期课题组化合物库中筛选得到的三氮唑类Skp2抑制剂苗头化合物33为基础,利用计算机辅助药物设计技术和拼合原理对化合物33进行了骨架跃迁和取代基的替换,设计合成出了[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶联芳类新型Skp2抑制剂先导化合物D1。本论文结合构效关系研究结果对先导化合物D1进行了一系列优化,合成出了共42个[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶联芳类化合物。生物活性评价:本论文通过均相时间分辨荧光法（Homogeneous time resolved fluorescence,HTRF）对合成的化合物进行了Skp2抑制活性测试,发现该系列大多数化合物在蛋白水平表现出了良好的Skp2抑制活性。本论文优选了抑制活性最佳的化合物D35(IC50=4.86μM)进行了体外抗肿瘤活性评价,评价结果显示化合物D35能够靶向抑制肿瘤细胞内的Skp2发挥功能,其对胃癌MGC-803细胞(IC50=11.74μM)和前列腺癌PC-3细胞(IC50=10.85μM)表现出了一定的体外抗肿瘤活性。后续的机制探究表明化合物D35可以引起肿瘤细胞的S期细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。综上所述,本论文共设计合成了42个[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶联芳类Skp2抑制剂,其中化合物D35的Skp2抑制活性最佳。体外抗肿瘤活性评价及后续机制探究表明化合物D35可以引起肿瘤细胞的S期细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。本论文设计合成出的一系列新型Skp2抑制剂拥有广阔的开发空间并可作为Skp2抑制剂先导化合物应用于抗癌药物的研发工作中。
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