【摘 要】
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细胞死亡在个体发育、生理和病理进程中起着重要的作用。其中凋亡和坏死样凋亡是目前研究最为透彻的两种程序性细胞死亡方式。凋亡中的关键蛋白Caspase-8可以通过剪切坏死样凋亡中的核心蛋白激酶RIPK1和RIPK3以及重要去泛素酶CYLD从而抑制坏死样凋亡的发生。Caspase-8这种对坏死样凋亡的抑制,对于小鼠胚胎的存活是必须的,敲除Caspase-8会导致小鼠胚胎期死亡。坏死小体（necrosom
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细胞死亡在个体发育、生理和病理进程中起着重要的作用。其中凋亡和坏死样凋亡是目前研究最为透彻的两种程序性细胞死亡方式。凋亡中的关键蛋白Caspase-8可以通过剪切坏死样凋亡中的核心蛋白激酶RIPK1和RIPK3以及重要去泛素酶CYLD从而抑制坏死样凋亡的发生。Caspase-8这种对坏死样凋亡的抑制,对于小鼠胚胎的存活是必须的,敲除Caspase-8会导致小鼠胚胎期死亡。坏死小体（necrosome）是坏死样凋亡的核心功能复合体,主要由RIPK3、RIPK1、FADD、MLKL以及Caspase-8组成,坏死小体中Caspase-8的活性是如何调控的是一个需要回答的问题。90kDa核糖体S6蛋白激酶1（RSK1）是一种Ser/Thr蛋白激酶,在肿瘤坏死因子（TNF）引起的坏死样凋亡中,它特异性的被RIPK3以及MLKL募集至坏死小体,被募集至坏死小体上的RSK1特异性磷酸化Caspase-8的T265位点。这种磷酸化不会导致Caspase-8被蛋白酶体降解,而可能会导致Caspase-8结合底物的能力变弱从而无法切割底物,进而稳定坏死小体。Caspase-8T265E/T265E的小鼠会出现同Caspase-8-/-的小鼠一样的胚胎致死表型,与Caspase-8的小鼠不一致的是,RIPK3-/-或者MLKL-/-不能完全抑制Caspase-8T265E/T265E小鼠的出生后死亡。同时,Caspase-8T265A/T265A的小鼠对TNF表现出高度敏感性。BI-D1870是RSK家族的泛抑制剂。在TNF刺激的细胞中,BI-D1870可以显著抑制p-C8（T265）和p-RIPK3激活水平,释放Caspase-8的酶切活性。BI-D1870可以很好的缓解TNF引起的小鼠死亡,并降低小鼠盲肠组织p-MLKL和p-C8（T265）的激活水平。本文通过生化,细胞以及动物实验发现坏死小体通过募集RSK1磷酸化Caspase-8的T265位点是细胞逃避Caspase-8对于坏死样凋亡的抑制的,内在的机制,并促进坏死样凋亡发生,阐释了坏死小体中Caspase-8的调控机制,并为治疗坏死样凋亡引起的相关疾病提供了新思路。
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