【摘 要】
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高血压是常见的心血管疾病。肾脏主要通过调节水钠排泄来影响血压。位于肾脏近曲小管（RPT）细胞中的Na+/K+-ATP酶是促进水钠重吸收的关键酶,其活性受可溶性环氧化物水解酶（s EH）和多巴胺D1受体（D1R）的调控。Na+/K+-ATP酶活性的持续升高可以导致水钠潴留,引起血压升高。肌浆网/内质网钙ATP酶（SERCA）是维持钙离子(Ca2+)稳态的关键酶,其肾脏的主要亚型是SERCA2。我们前
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高血压是常见的心血管疾病。肾脏主要通过调节水钠排泄来影响血压。位于肾脏近曲小管（RPT）细胞中的Na+/K+-ATP酶是促进水钠重吸收的关键酶,其活性受可溶性环氧化物水解酶（s EH）和多巴胺D1受体（D1R）的调控。Na+/K+-ATP酶活性的持续升高可以导致水钠潴留,引起血压升高。肌浆网/内质网钙ATP酶（SERCA）是维持钙离子(Ca2+)稳态的关键酶,其肾脏的主要亚型是SERCA2。我们前期研究发现,位于SERCA2第674位半胱氨酸（C674）的失活引起SERCA2功能障碍。在RPT细胞,SERCA2功能障碍诱导内质网应激（ERS）,增加s EH的蛋白表达,减少D1R的蛋白表达,增加Na+/K+-ATP酶活性。SERCA2功能障碍引起小鼠水钠潴留和血压升高,可被SERCA激动剂CDN1163和Gingerol以及ERS抑制剂4-PBA逆转。本课题主要从肾脏RPT细胞调控水钠潴留角度探讨是否有其他机制参与了SERCA2功能障碍对血压的调控。利用SERCA2 C674S基因敲入（SKI）小鼠模拟SERCA2功能障碍,以同窝（无S674）野生型小鼠（WT）为对照,我们发现SKI小鼠肾脏中活性氧（ROS）生成增加。线粒体是ROS的主要来源,我们推测SERCA2功能障碍可能通过干扰线粒体功能诱导氧化应激来增加血压。在RPT细胞,与WT小鼠相比,SKI小鼠的线粒体Ca2+含量降低,线粒体膜电位（ΔΨm）升高,ATP生成增加;HIF-1α表达降低,促进氧化磷酸化的相关蛋白（ND1、Mt-COX II和Mt-COX IV）表达增加;NADPH氧化酶Nox4的蛋白表达增加,而抗氧化酶（Nrf-2,NQO-1,HO-1,SOD1,SOD2）的蛋白表达减少;炎性标志物MCP-1、NLRP3和IL-1β表达增加。与WT小鼠相比,SKI小鼠肾小球胶原沉积增加。在SKI的RPT细胞,ROS清除剂Tempol或ERS抑制剂4-PBA均可以减少ROS的含量,减少Nox4、ERS标志物和s EH的蛋白表达,增加抗氧化酶和D1R的蛋白表达,抑制Na+/K+-ATP酶的活性;Tempol减少MCP-1、NLRP3和IL-1β的蛋白表达;SERCA2激活剂CDN1163和Gingerol增加抗氧化酶的表达,减少ROS含量。在SKI小鼠,Tempol体内给药抑制ROS生成,减少肾小球胶原沉积,增加尿量,降低血压。综上,SERCA2通过维持内质网和线粒体的正常功能来调控血压,其功能障碍引起氧化应激和ERS,二者协同调控RPT细胞Na+/K+-ATP酶的活性,引起水钠潴留和血压升高。针对这些病理过程的干预有望治疗高血压。
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