CBXs与CBXs甲基化作为肾透明细胞癌潜在预后生物标志物的筛选

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目的:CBX蛋白家族是表观遗传调控复合体的重要组成部分,在癌症中的发展进程中起着重要作用。然而,CBXs成员在肾透明细胞癌(kidney renal clear cell carcinoma,KIRC)中的具体生物学功能和临床意义尚未完全阐明。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)在泌尿系统中是最致命的癌症类型之一,其最常见的亚型是KIRC。KIRC早期难以准确诊断,对常规化疗和放疗不敏感,5年生存率约为5-15%。因此,开发和确定有价值的KIRC预后标志物和治疗靶点十分重要。本研究旨在探索CBXs及CBXs甲基化在KIRC中的生物学功能及预后价值,开发和确定潜在的KIRC预后标志物和治疗靶点。方法:首先应用ONCOMINE和ULACAN数据库探究CBXs成员在KIRC患者中的表达水平,并且应用GEPIA和GSCA数据库探究CBXs成员表达与KIRC患者临床病理参数的关系。然后通过Kaplan-Meier绘图仪得到CBXs成员在KIRC患者中的预后价值,并通过ROC曲线评估了CBXs成员m RNA表达的诊断价值。利用c Bio Portal、STRING和Gene MANIA数据库对CBXs成员的共表达和相互作用进行分析,并对CBXs成员及相关基因进行富集分析,以探究CBXs成员及相关基因的富集通路,通过GDSC数据库进行CBXs表达与药物敏感性的相关性分析,找出KIRC的潜在治疗靶点。由于DNA甲基化是调控基因表达的重要表观遗传修饰,因此通过GSCA数据库探究KIRC中CBXs甲基化与CBXs成员m RNA表达之间的相关性。此外,使用UALCAN数据库进一步探究CBXs成员在KIRC患者中的甲基化水平,并且使用Meth Surv、Survival Meth及GSCA数据库探究CBXs成员DNA甲基化对KIRC患者的预后价值。最后,利用TIMER 2.0分析探究CBXs成员DNA甲基化与不同免疫细胞浸润的关系。结果:与正常肾脏组织相比,KIRC组织中CBX3/4的m RNA表达水平显著升高,CBX1/6/7的m RNA表达水平显著降低,CBX5的m RNA表达水平在不同数据库中有不同的表现。在KIRC组织中CBX1甲基化水平显著降低,而CBX2/3/4/5/6/7/8甲基化水平均显著上升。此外,CBX3/4 m RNA的高表达水平与KIRC患者的较短OS显著相关,而CBX1/5/6/7 m RNA的高表达水平与KIRC患者的良好OS显著相关,这表明CBX1/3/4/6/7可以作为KIRC患者的预后标志物,同时ROC曲线评估结果表明CBX3的诊断效果最佳。对于CBXs的潜在生物学作用,对CBXs及其在KIRC中的相关基因进行了相互作用分析、功能富集分析和药物敏感性相关分析,在CBXs成员之间存在共享的蛋白质结构域,同时CBXs及其相关基因明显富集的KEGG通路为剪接体通路。药物敏感性分析结果表明CBXs中CBX1可以作为较好的KIRC的潜在治疗靶点。CBXs甲基化与CBXs成员m RNA表达相关性分析结果显示CBXs成员m RNA表达水平均与CBXs甲基化呈显著负相关。此外,通过对KIRC中CBXs成员DNA甲基化进行预后分析发现CBX4/6/8甲基化也与KIRC患者的预后显著相关,并且CBXs成员DNA甲基化与免疫细胞浸润的水平显著相关。结论:CBXs在KIRC中显示出多层次的预后价值和重要的生物学作用,其中,CBX1/3/4/6/7可能作为KIRC患者的预后生物标志物并且CBX1可能作为治疗KIRC的靶点。同时,CBX4/6/8甲基化也可能作为KIRC患者的预后生物标志物。
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