基于ERBB信号通路筛选关键因子SHC1对肺腺癌患者预后的影响

来源 :中国医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:beijiqie123
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目的:肺癌的发病率在我国恶性肿瘤中居首位,也是全球癌症相关死亡的主要原因,5年存活率仍不足10%。本研究的目的是通过ERBB信号通路,筛选出新的与肺腺癌患者预后相关的关键因子,并进一步研究其影响肺腺癌患者预后的相关机制,从而为肺腺癌患者的预后提供新的预测标志物。方法:我们从TCGA数据库中下载了肺腺癌患者的RNA表达数据,从KEGG数据库中下载了ERBB信号通路上与肺腺癌患者预后相关的基因。利用limma差异分析工具对肺腺癌样本和正常样本的RNA表达量进行差异分析,通过单因素COX回归分析、LASSO以及多因素COX回归分析筛选出关键因子;在GEPIA网站中观察关键因子在癌和癌旁组织、不同分期中表达量的差异;绘制KM曲线分析关键因子与肺腺癌患者预后的关系;并进一步通过PCR、transwell、划痕实验、集落形成实验和Western-blot等细胞实验探索其影响肺腺癌患者预后的相关机制。结果:基于ERBB信号通路上与肺腺癌预后有关的共85个基因,通过差异分析工具分析得到28个差异基因,其中包括14个上调基因和14个下调基因;单因素COX回归分析得到PAK1(P=0.025,HR:1.023(1.003-1.043))、SHC3(P=0.014,HR:0.804(0.675-0.957))、SHC1(P<0.001,HR:1.010(1.007-1.014))、KRAS(P=0.003,HR:1.012(1.004-1.020))、CDKN1A(P=0.029,HR:1.006(1.001-1.012))共5个候选差异基因,经LASSO回归分析筛选出PAK1、SHC1、SHC3、KRAS、CDKN1A等,共5个与肺腺癌预后相关的差异基因;多因素COX回归分析后得到PAK1(P=0.038,HR:1.022(1.001-1.042))、SHC1(P<0.001,HR:1.010(1.006-1.014))、SHC3(P=0.049,HR:0.841(0.708-0.999))共3个关键基因;GEPIA网站中发现SHC1、PAK1在肺癌中高表达,SHC3在肺癌中低表达,且SHC1在Ⅲ、Ⅳ期表达量较高;SHC3在Ⅰ期中表达量较高,PAK1在Ⅲ期中表达量较高;KM曲线显示SHC1高表达的患者总生存期(OS)较短,预后较差(P<0.001);SHC3高表达的患者OS较长,预后较好(P=0.001);PAK1高表达的患者OS较短,预后较差(P=0.002)。我们选取了其中P值最有意义的SHC1进行细胞实验,在沉默SHC1后,通过集落形成实验、划痕实验、transwell等发现A549细胞和HCC827细胞的增殖、迁移及侵袭能力均有所下降。通过Western-blot实验,发现Ecadherin表达上调,N-catenin表达下调,p-AKT、p-m TOR蛋白水平明显下降,结果表明沉默SHC1后,A549细胞和HCC827细胞通过AKT/m TOR通路抑制EMT。结论:基于ERBB信号通路筛选出与肺腺癌患者预后相关的关键因子SHC1,发现其高表达与肺腺癌患者预后不良相关。通过细胞水平实验,发现SHC1通过激活AKT/m TOR通路来促进发生EMT,提高肺腺癌细胞增殖、侵袭及转移能力,导致肺腺癌患者预后不良。
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