【摘 要】
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糖基化是生物体中普遍存在且结构多样化的蛋白质修饰类型,对细胞发育、细胞间通讯、宿主与微生物相互作用和免疫等许多生命过程至关重要。多聚乳糖胺及唾液酸化多聚乳糖胺是炎症、肝癌、肺癌、黑色素瘤等多种疾病状态下机体异常表达的最常见糖基化形式之一。研究多聚乳糖胺相关糖链的结构-功能关系对于阐明疾病的发生和发展过程,开发新的诊断和治疗方案具有非常重要的意义,而人工合成的相应糖蛋白缀合物是糖抗原免疫研究的重要物
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糖基化是生物体中普遍存在且结构多样化的蛋白质修饰类型,对细胞发育、细胞间通讯、宿主与微生物相互作用和免疫等许多生命过程至关重要。多聚乳糖胺及唾液酸化多聚乳糖胺是炎症、肝癌、肺癌、黑色素瘤等多种疾病状态下机体异常表达的最常见糖基化形式之一。研究多聚乳糖胺相关糖链的结构-功能关系对于阐明疾病的发生和发展过程,开发新的诊断和治疗方案具有非常重要的意义,而人工合成的相应糖蛋白缀合物是糖抗原免疫研究的重要物质基础。不同于天然糖蛋白,人工合成的糖蛋白缀合物是结构均一的糖抗原与载体蛋白的偶联缀合物。唾液酸化多聚乳糖胺在肿瘤的免疫逃逸和微生物、病毒的感染过程方面都发挥重要作用,但其相应的作用机制却尚未研究清楚。针对唾液酸化多聚乳糖胺介导的免疫学研究有望阐明其作用机制。然而游离糖抗原自身难以引起足够的细胞免疫应答,因而需要将其偶联到载体蛋白上形成糖蛋白缀合物以增强其免疫反应。KLH因具有较高的免疫原性,且与脊椎动物的免疫系统具有良好的异源性,是常被优先选择的载体蛋白。尽管多聚乳糖胺相关糖链具有各种至关重要的生物学功能,但这些复杂糖链结构还难以被高效地大量合成,进而制约了可用于免疫学研究的相关糖蛋白缀合物的合成。唾液酸糖苷键的立体选择性构建一直以来都是有机合成化学领域的一大挑战,而糖基转移酶催化的糖链酶促合成为唾液酸糖苷键的高效构建提供了一个高效的解决方案。本研究采用酶法模块化组装策略实现了复杂唾液酸化多聚乳糖胺糖链的合成,将其通过连接臂与载体蛋白偶联,完成了系列多聚乳糖胺糖蛋白缀合物的合成。该合成操作简便、高效、条件温和,为唾液酸化糖抗原与KLH蛋白的偶联提供了一种新途径。本研究主要包括以下三个方面的内容:（1）利用酶法模块化组装策略,通过两个酶法模块的串联使用,实现了多聚乳糖胺骨架六糖的大量合成。（2）利用酶法模块化组装策略,通过四个酶法模块的串联使用实现了四种唾液酸化多聚乳糖胺糖抗原的平行合成。（3）将所合成的多聚乳糖胺糖链通过连接臂与KLH蛋白偶联,实现了四种糖蛋白缀合物的平行合成。本文的创新点主要包括如下两个方面:（1）通过酶法模块化组装策略成功实现了一系列唾液酸化多聚乳糖胺糖链的简洁、高效的平行合成,其中唾液酸化多聚乳糖胺Neu5Gcα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcβProN3 为首次合成。（2）首次实现了唾液酸化多聚乳糖胺糖链与KLH蛋白的多价偶联,合成的糖蛋白缀合物最高糖链结合个数达到近50个。
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