【摘 要】
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背景和目的:创伤性脑损伤（TBI）作为当今世界最具威胁的致残、致死因素之一,已成为一个亟待解决的社会医学问题。近年来的研究认为,TBI后血脑屏障破坏和创伤性脑水肿促进了颅内高压及脑疝的形成,这是导致TBI患者预后不良的关键因素。TGR5是一种质膜结合的G蛋白偶联胆汁酸受体,广泛存在于包括脑组织在内的多种组织中,激活后可以诱导多种信号级联反应。INT-777作为一种半合成的TGR5激动剂,已被发现在
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背景和目的:创伤性脑损伤（TBI）作为当今世界最具威胁的致残、致死因素之一,已成为一个亟待解决的社会医学问题。近年来的研究认为,TBI后血脑屏障破坏和创伤性脑水肿促进了颅内高压及脑疝的形成,这是导致TBI患者预后不良的关键因素。TGR5是一种质膜结合的G蛋白偶联胆汁酸受体,广泛存在于包括脑组织在内的多种组织中,激活后可以诱导多种信号级联反应。INT-777作为一种半合成的TGR5激动剂,已被发现在多种中枢神经系统（CNS）疾病模型中通过激动TGR5发挥神经保护作用,如阿尔茨海默症模型、脓毒症模型、大脑中动脉闭塞模型、蛛网膜下腔出血模型等。然而,关于TGR5受体激活在TBI导致的血脑屏障破坏中的作用目前还不清楚。本实验通过建立小鼠TBI模型以探讨激动TGR5受体对小鼠TBI后血脑屏障通透性的影响及其相关机制,以期为TBI的临床治疗提供一种新的干预策略。方法:1、模型建立:使用随机数字表法将C57BL/6J小鼠分为假手术组（Sham组）、颅脑创伤组（TBI组）、溶媒对照组（TBI+Vehicle组）和药物干预组（TBI+INT-777组）,麻醉后通过液压颅脑打击仪建立小鼠创伤性脑损伤（TBI）模型。2、脑含水量的测定:应用干湿重法测定伤后（1d、2d、3d、5d、7d）脑组织含水量,探索脑组织水肿的高峰期。随后探索激动TGR5受体对小鼠脑组织水肿程度的影响。3、伊文思蓝（EB）渗透实验:通过伊文思蓝（EB）渗透实验检测各组小鼠血脑屏障通透性的改变情况。4、HE染色:通过对小鼠脑组织切片,行HE染色,观察激动TGR5受体对TBI后脑组织损伤程度的影响。5、Western blot:使用Western blot技术评估脑组织中紧密连接蛋白和金属基质蛋白酶的表达情况。6、行为学实验:通过改良的神经功能缺损评分（m NSS）和转棒实验（Rotor-Rod）检测激动TGR5受体对小鼠TBI后神经功能障碍的影响。结果:1、干湿比重法结果显示:与sham组相比,TBI后小鼠脑组织含水量增加,差异有统计学意义（P＜0.05）,其中TBI后2d的脑组织含水量达到高峰。2、与Sham组比较,其他3组脑组织含水量和伊文思蓝（EB）外渗均显著升高（P＜0.05）,与TBI组和TBI+Vehicle组比较,TBI+INT-777组脑组织含水量和伊文-思蓝外渗显著降低（P＜0.05）。3、HE染色结果显示:Sham组小鼠光镜下脑组织结构清晰、均匀致密。TBI组和TBI+Vehicle组小鼠脑组织结构紊乱,局部出血、水肿,创伤区可见神经元细胞空泡化伴大量炎细胞浸润。TBI+INT-777组小鼠脑组织虽出现组织结构紊乱,但较TBI组和TBI+Vehicle组小鼠相比,伤后脑组织肿胀减轻,红细胞聚集减少,神经元变性较少。4、Western blot结果显示:激动TGR5受体可以减少TBI后小鼠脑组织紧密连接蛋白表达（ZO-1、claudin-5和occludin）的丢失,抑制金属基质蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的高表达。5、mNSS评分和转棒实验结果证实:激动TGR5受体能显著促进小鼠TBI早期与运动相关的神经功能恢复。结论:1、脑水肿高峰发生在TBI后48h,激动TGR5受体可减轻小鼠TBI后脑水肿程度,在脑损伤早期起到稳定血脑屏障的作用。2、激动TGR5受体可以减轻TBI导致的小鼠脑组织损伤程度。3、激动TGR5受体产生的脑保护作用可能与减少TBI后脑组织中MMP-2、MMP-9的表达以及ZO-1、claudin-5和occludin的丢失有关。4、激动TGR5受体可以减轻TBI导致的小鼠神经功能障碍,促进损伤早期与运动相关的神经功能恢复。
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