【摘 要】
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GPR120是G蛋白偶联受体家族中的一员,其分布广泛,在组织水平上主要表达于肝脏、肺、肠和脂肪组织,而在细胞水平中则分布于巨噬细胞、味觉细胞、肠内分泌细胞和脂肪细胞中。研究发现,GPR120在治疗2型糖尿病、肺部功能障碍、多种癌症中均有积极作用。通过使用GPR120配体研究,发现激活GPR120拥有促进GLP-1释放、调节多种激素分泌、介导抗炎症作用、影响脂质形成等多种生理机制。然而,GPR120
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GPR120是G蛋白偶联受体家族中的一员,其分布广泛,在组织水平上主要表达于肝脏、肺、肠和脂肪组织,而在细胞水平中则分布于巨噬细胞、味觉细胞、肠内分泌细胞和脂肪细胞中。研究发现,GPR120在治疗2型糖尿病、肺部功能障碍、多种癌症中均有积极作用。通过使用GPR120配体研究,发现激活GPR120拥有促进GLP-1释放、调节多种激素分泌、介导抗炎症作用、影响脂质形成等多种生理机制。然而,GPR120仍存在一些细节尚不清楚,因此获得一个能够方便灵敏地研究GPR120病理学机制的小分子荧光探针有着重大意义。本课题合成了能够识别GPR120的磺胺类探针,并围绕探针药理性质、GPR120的作用机制、相关配体的筛选方法等方面展开研究。在设计检测GPR120的小分子荧光探针时,本课题区别于之前选用的羧酸结构,设计合成了磺胺类结构的荧光探针。早期在研究GPR120的激动剂时,人们根据内源性脂肪酸设计了多种羧酸类激动剂,他们的分子结构皆含有羧酸基团,但这类激动剂往往对于GPR40也具有选择性。而之后文献报道的磺胺类激动剂对GPR120的选择性较高,对于GPR40几乎没有活性。基于此,我们希望获得非羧酸类GPR120探针,因此选择TUG-1197的母核结构以香豆素类与萘二酰亚胺类作为荧光团得到高选择性的GPR120探针。在对这些探针的光学性质、细胞毒性、对GPR120活性等性质进行评价后,我们运用探针对GPR120受体进行定位研究,并以此观测证明了 GPR120在激活后的内化过程。而通过钙离子内流实验,我们发现这些探针在GPR40中没有选择性,达到了设计初衷。最后,我们使用这些探针构建了关于GPR120配体的活性筛选方法。在比较了使用FP、FI和BRET的量化方法后,最终选择使用BRET检测的竞争性结合方法构建活性筛选方法,能够快速筛选GPR120的激动剂。综上所述,本课题设计得到了关于GPR120的小分子荧光探针,可以为GPR120受体的相关研究提供全新的研究手段。
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