【摘 要】
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背景人T淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）是一种逆转录病毒,有Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）和Ⅱ型（HTLV-Ⅱ）之分,HTLV-Ⅰ病毒的传播途径一般为血液输注、性接触或经产道、胎盘、母乳喂养等母胎垂直传播,可引起成人T淋巴细胞白血病（ATL）、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）等疾病。HTLV-1病毒感染后的潜伏期较长,可长达数十年,约2%～5%无症状携带可诱发成ATL,此病临
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背景人T淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）是一种逆转录病毒,有Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）和Ⅱ型（HTLV-Ⅱ）之分,HTLV-Ⅰ病毒的传播途径一般为血液输注、性接触或经产道、胎盘、母乳喂养等母胎垂直传播,可引起成人T淋巴细胞白血病（ATL）、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）等疾病。HTLV-1病毒感染后的潜伏期较长,可长达数十年,约2%～5%无症状携带可诱发成ATL,此病临床预后较差、死亡率较高。为了深入探讨HTLV-1病毒感染及致病的病理机制,部分学者尝试从分子免疫抑制角度制约病毒复制与转录。我们前期研究结果显示,He La等细胞感染HTLV-1病毒后免疫耐受分子人白细胞抗原-G（HLA-G）会出现异常表达现象,且HLA-G会影响HTLV-1相关蛋白的表达,其原因可能是HLA-G分子与CD8+T细胞等免疫细胞结合后有效抑制了其杀伤活动,促使HTLV-1病毒复制增强。基于此,我们拟深入探讨HLA-G在HTLV-1病毒感染的T细胞中发挥的具体作用,为HTLV-1相关疾病的诊治提供新的思路。目的观察T淋巴细胞中的HLA-G表达情况,探究HLA-G在成人T淋巴细胞白血病1型病毒（HTLV-1）感染发生发展中的具体功能。方法1.通过免疫印迹法（Western blot）及荧光实时定量PCR（Real-time PCR）测定HLA-G分子在Jurkat、MOLT4细胞（HTLV-1阴性T细胞）及MT2、MT4细胞（HTLV-1阳性T细胞）中的表达变化。2.以MT4-Jurkat细胞共培养体系建立HTLV-1病毒感染的细胞模型,将MT4细胞与Jurkat细胞共培养24小时,免疫印迹检测病毒感染前后Jurkat细胞的HLA-G表达变化情况。3.设计三组能够沉默HLA-G的si RNA,并通过Western blot实验选出在MT2及MT4细胞中沉默效果最好的一组,随后利用带有荧光cy3标签的对照si RNA进行脂质体转染效率的测定。4.利用筛出的si RNA沉默MT2及MT4细胞中的HLA-G,并在m RNA和蛋白水平上观察HLA-G分子对HTLV-1相关蛋白Tax、P19表达水平的影响。5.同时利用Real-time PCR技术,在RNA水平监测HLA-G基因沉默后,MT2及MT4细胞中抗病毒细胞因子的表达变化情况。6.使用CCK8细胞增殖实验观察HLA-G沉默前后白血病细胞MT2、MT4的增殖能力变化。7.在HTLV-1阳性T细胞中沉默HLA-G后,使用Western blot检测STAT3通路相关蛋白的变化。结果1.HTLV-1病毒阳性的T细胞高表达HLA-G分子:与MOLT4、Jurkat（HTLV-1病毒阴性）相比,MT2、MT4细胞（HTLV-1病毒阳性）在m RNA和蛋白水平均高表达HLAG分子;且使用MT4细胞与Jurkat细胞共培养24h后,发现HTLV-1病毒感染能诱导Jurkat细胞中的HLA-G蛋白异常表达。2.筛出的si RNA转染有效,si（3）-HLA-G的干扰效果最好;在荧光显微镜10倍镜下可见约70%的MT2细胞发出红色的荧光,结果显示si RNA转染较成功。3.沉默HLA-G可影响HTLV-1病毒蛋白的表达:HLA-G基因沉默后,MT2及MT4细胞中Tax、P19在m RNA及蛋白水平表达均呈下降趋势。4.沉默HLA-G可影响其细胞因子表达:HLA-G基因沉默后,MT2及MT4细胞中IFN-γ及TNF-α升高,IL-6表达降低。5.沉默HLA-G可抑制白血病细胞增殖能力:在HTLV-1阳性的白血病细胞MT2、MT4中沉默HLA-G基因后,细胞的增殖能力明显降低。6.沉默HLA-G可抑制STAT3相关通路蛋白的表达:HTLV-1阳性T细胞HLA-G基因沉默后STAT3磷酸化水平明显降低,而总STAT3水平变化不大。结论HTLV-1病毒能诱导T细胞高表达免疫耐受性分子HLA-G,抑制HLA-G的表达可促进抗病毒因子的产生,降低IL-6的表达及STAT3磷酸化水平,抑制细胞增殖,从而可能有效抑制HTLV-1病毒的复制与传播。
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