【摘 要】
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化疗耐药是胰腺癌预后不良的重要原因。既往研究表明,ATP结合盒（ABC）转运蛋白包括P糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白1（MRP1）蛋白可调节多种癌症的耐药;此外,微小RNA（miRNAs）也参与了肿瘤的化疗耐药。然而,ABC转运蛋白和miRNAs是否与胰腺癌化疗对吉西他滨的耐药相关以及它们之间的相互调控关系尚不清楚。本研究中,我们研究了ABC转运蛋白和miRNAs
【基金项目】
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广东省科技计划项目（2016B090917001）； 国家重点研发计划（NO.2016YFC1201802）；
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化疗耐药是胰腺癌预后不良的重要原因。既往研究表明,ATP结合盒（ABC）转运蛋白包括P糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白1（MRP1）蛋白可调节多种癌症的耐药;此外,微小RNA（miRNAs）也参与了肿瘤的化疗耐药。然而,ABC转运蛋白和miRNAs是否与胰腺癌化疗对吉西他滨的耐药相关以及它们之间的相互调控关系尚不清楚。本研究中,我们研究了ABC转运蛋白和miRNAs在胰腺癌中吉西他滨耐药中的潜在机制,发现hsa-miR-3178通过RhoB/PI3K/Akt通路介导的ABC转运蛋白促进吉西他滨化疗耐药。我们发现P-gp、BCRP和MRP1在吉西他滨耐药的胰腺癌组织和细胞中高表达。计算机分子对接实验分析显示,吉西他滨可作为底物与ABC转运蛋白结合。我们前期研究发现,与亲本PANC-1细胞相比,在吉西他滨耐药的PANC-1细胞（PANC-1-GEM）中hsa-miR-3178表达上调。此外,我们通过CCK-8、EdU、流式细胞术和动物实验发现,hsa-miR-3178能促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药。生物信息学分析发现RhoB是hsa-miR-3178的下游靶点,Western blotting和双荧光素酶报告实验发现hsa-miR-3178直接靶向RhoB。Rescue实验表明RhoB可以逆转hsa-miR-3178所介导的吉西他滨耐药。且hsa-miR-3178/RhoB可通过激活PI3K/Akt通路,增加ABC转运蛋白的表达,促进胰腺癌吉西他滨耐药。综上,我们的研究结果表明,hsa-miR-3178通过RhoB/PI3K/Akt通路介导的ABC转运蛋白促进吉西他滨耐药,这可能成为克服吉西他滨耐药的新的治疗靶点。
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