基于SiO2管状微米机器的跨膜通道建立与主动药物递送研究

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纳米药物载体系统主要以纳米材料为药物负载体系进行细胞跨膜传递。纳米载体以细胞吞噬的方式进入细胞,进入细胞后还需逃离内含体方能进入细胞质,导致药物传递效率极低。构建人工跨膜通道有助于简化药物跨膜运输过程,达到提高药物跨膜运输效率的目的。目前构建人工跨膜通道的材料主要为肽纳米管,碳纳米管和超分子纳米管,这些材料构建的人工跨膜通道要么具有很强的时间依赖性,要么具有生物毒性,人工跨膜通道的递药效率和安全性难以得到保障。在提高药物跨膜递送效率方面,现有的方法主要利用瞬时压强破坏细胞膜,使细胞外的药物直接进入细胞内。但是这种方法不仅需要极大的瞬时力,还会对细胞造成不可逆的损伤,无法通过实验判断是药物造成细胞死亡还是外力破坏造成细胞死亡。在上述背景下,为解决人工跨膜通道安全性问题和药物递送效率问题,本论文提出了一种以二氧化硅微米管(silica microtube,SMT)为基体的人工跨膜通道模型。本课题利用细胞的吞噬作用建立人工跨膜通道,使二氧化硅微米管的一端在细胞内,另一端在细胞外。药物在浓度梯度的作用下通过二氧化硅微米管内部直接进入细胞发挥治疗功效,达到提高药物递送效率的作用。二氧化硅微米管构建的人工跨膜通道能够成功促进亲水性药物碘化丙啶和盐酸阿霉素进入细胞,增加细胞死亡率,提高抗癌药物的治疗效率。为实现抗癌药物的靶向递送,本课题对靶向建立人工跨膜通道的问题进行研究。我们以二氧化硅微米管为基体,对其表面进行磁改性制备磁性微米管(SMT@Ni@Pt),研究了磁性微米管的最佳制备方法和生物相容性,探究了磁性微米管在磁场条件下的靶向运动情况,并在细胞环境中验证了单细胞靶向建立跨膜通道的可行性。为进一步提高人工跨膜通道的药物递送效率,本论文从提高人工跨膜通道的药物递送量方面着手改进二氧化硅微米管。我们借助酶驱动马达的概念,利用生物酶消耗底物主动建立物质浓度梯度和流场的特点构建微米酶泵人工跨膜通道(SMT@Urease),实现抗癌药物的主动式跨膜运输。我们研究了微米酶泵人工跨膜通道的制备方法,探究了促进抗癌药物跨膜运输的最佳底物浓度,成功验证了微米酶泵人工跨膜通道促进抗癌药物主动进入细胞的可行性。本课题成功构建了二氧化硅管状人工跨膜通道,简化了药物的跨膜运输过程,提高了抗癌药物的治疗效率。并在此基础上设计和构建了磁驱动二氧化硅管状跨膜通道,使单细胞靶向建立跨膜通道实现靶向药物治疗成为可能。最后制备并构建了微米酶泵人工跨膜通道,使抗癌药物的跨膜递送效率得到进一步提升,在生物医疗领域有重要的应用前景和参考价值。
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