【摘 要】
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研究背景阿尔茨海默病病因存在着多种假说,然而当前的许多靶向Aβ或tau的治疗AD的临床试验却多以失败告终,这令人不得不重新审视阿尔茨海默症治疗的靶点。反应性星形胶质细胞增生,可能是星形胶质细胞应对应激时,往干细胞命运方向转变的一种表现。而Aβ在激活星形胶质细胞的同时,是否也参与了星形胶质细胞干性的调控,使其出现和神经干细胞共有的表征,目前还没有明确的研究。bHLH相关转录因子和细胞周期在细胞生长和
【基金项目】
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广东省自然科学基金（2017A030313461）； 广州市科技计划项目（201803010010）； 广东省医学科学技术研究基金（A2018061）； 南方医科大学“科研启动计划”（PY2017N029）； 广州市卫生健康科技项目（20191A0
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研究背景阿尔茨海默病病因存在着多种假说,然而当前的许多靶向Aβ或tau的治疗AD的临床试验却多以失败告终,这令人不得不重新审视阿尔茨海默症治疗的靶点。反应性星形胶质细胞增生,可能是星形胶质细胞应对应激时,往干细胞命运方向转变的一种表现。而Aβ在激活星形胶质细胞的同时,是否也参与了星形胶质细胞干性的调控,使其出现和神经干细胞共有的表征,目前还没有明确的研究。bHLH相关转录因子和细胞周期在细胞生长和分化扮演了重要角色,两者存在一定的相关关系;DHA,又具备促神经源的作用。在星形胶质细胞中,DHA能否调控Aβ诱导的星形胶质细胞bHLH相关的细胞干性,并且是否通过细胞周期介导,还需要进一步研究。研究目的本研究旨在探究星形胶质细胞在不同强度的Aβ诱导下,是否发生了与bHLH转录因子家族相关的细胞干性改变,并进一步探究细胞周期机制在其中发挥的作用以及DHA能否参与星形胶质细胞的细胞干性调控及可能的机制。研究方法1、免疫荧光鉴定星形胶质细胞的纯度、星形胶质细胞中GFAP的表达情况。2、CCK8法、LDH法检测星形胶质细胞活性及毒性改变。3、qPCR法检测星形胶质细胞中bHLH转录环中相关转录因子及衰老相关转录因子表达水平。4.流式细胞术检测细胞周期（PI染色）法,检测星形胶质细胞的细胞周期分布改变。研究结果1、星形胶质细胞体外培养纯度大于99%。2、CCK-8及LDH结果显示OAβ1-42（全称:β-淀粉样蛋白1-42寡聚体,下同）对星形胶质细胞无明显毒性。3、5μmol/LOAβ1-42的浓度作用1天和4天时,星形胶质细胞中neurogenin、Ascl1、NeuroD转录因子表达明显增加,而作用7天时上述因子表达下降。4、OAβ1-42作用星形胶质细胞7天时导致了细胞周期阻滞,G1期增加,并且P53,P21表达增加。5、1μmol/L DHA能够逆转OAβ1-42作用7天时,星形胶质细胞中neurogenin、Ascl1、NeuroD转录因子表达水平的下降及细胞周期阻滞及P53表达的增加等趋势。结论1、OAβ1-42对星形胶质细胞的作用呈“强度-时间”依赖:早期促进星形胶质细胞的激活、增加星形胶质细胞bHLH正向转录因子的表达,晚期抑制其激活、减少bHLH正向转录因子的表达;2、OAβ1-42对星形胶质细胞的细胞干性调控可能和OAβ1-42诱导下和衰老相关的星形胶质细胞细胞周期分布改变有关。3、DHA能够逆转OAβ1-42作用7天所致的星形胶质细胞中bHLH转录家族转录因子的变化,调控星形胶质细胞干性,增加其向神经元命运转变的能力,可能是通过调节和衰老相关的细胞周期分布发挥作用的。
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