【摘 要】
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乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症。化疗药物是临床中乳腺癌的主要治疗方式之一,然而其精确性、高效性及安全性有待进一步提升。纳米药物递送技术可提升化疗药物的肿瘤细胞靶向及摄取,降低其毒副作用,因此近年来得到快速发展。从现有的临床药物中筛选出具有抗肿瘤活性的药物,通过制备纳米粒的方式,使其增效的同时并解决其应用的局限性,可以为临床的抗乳腺癌治疗提供更多的药物选择。伊维菌素是一种常见的抗寄生虫药,前期有研
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乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症。化疗药物是临床中乳腺癌的主要治疗方式之一,然而其精确性、高效性及安全性有待进一步提升。纳米药物递送技术可提升化疗药物的肿瘤细胞靶向及摄取,降低其毒副作用,因此近年来得到快速发展。从现有的临床药物中筛选出具有抗肿瘤活性的药物,通过制备纳米粒的方式,使其增效的同时并解决其应用的局限性,可以为临床的抗乳腺癌治疗提供更多的药物选择。伊维菌素是一种常见的抗寄生虫药,前期有研究表明其对乳腺癌也有良好的治疗效果,并且可以抵抗耐药。但伊维菌素溶解度低,无法达到静脉给药的血药浓度要求。TPGS作为经典的纳米载体疏水性药物,同时可以克服多药耐药,已经有广泛的应用。利用TPGS递送伊维菌素制备成纳米制剂,既可以有效改善伊维菌素在水溶液中的分散性,又能实现肿瘤区域的有效富集,为临床抗乳腺癌药物的应用提供更多的选择。本文中我们通过纳米沉淀法成功合成了TPGS-Iver NPs,通过粒径仪、电子扫描显微镜确定其粒径约130 nm;电势仪测定其电势为负;1月内间断测定其粒径稳定在130 nm左右;溶解度对比实验提示其溶解度有较大提高;HPLC实验确定纳米粒中伊维菌素含量。我们以多种乳腺癌细胞系为模型,评估了纳米制剂的在肿瘤细胞中的摄取和细胞毒性:荧光实验结果表明肿瘤细胞对TPGS-Ce6 NPs的吸收效果较好;MTT实验和LDH释放实验表明TPGS-Iver NPs的具有良好的抗肿瘤效果,克隆形成实验表明TPGS-Iver NPs可抑制肿瘤细胞增殖;凋亡实验提示纳米粒可显著诱导细胞凋亡。上述结果均证明TPGS-Iver NPs有较好的抗肿瘤效果。以4T1细胞建立的异种移植荷瘤小鼠为模型,测定肿瘤细胞对TGPS-Ce6 NPs的吸收,结果表明肿瘤细胞对TGPS-Ce6 NPs的吸收效果较好;发现TPGS-Iver NPs具有抗肿瘤效果,略好于力朴素;同时小鼠体重无明显变化差异,心肝脾肺肾的切片H＆E染色未见明显的异常,说明纳米制剂安全性高。综上,采用纳米沉淀法制备的TPGS-Iver NPs粒径大小适中,均一度好,同时稳定性较高,体外实验中表现出较好摄取和细胞毒性,细胞凋亡水平最强;体内实验中纳米粒展示出较好的肿瘤聚集效应,抑瘤实验中和对照组相比展示出较好的抑瘤效果和略优于力朴素的抑瘤效果。TPGS-Iver NPs解决了伊维菌素原药溶解性差的问题,同时使其有较好的肿瘤靶向作用,体内体外实验均有良好的抑瘤效果,且有较好的安全性,有望为抗乳腺癌治疗提供候选药物。
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