【摘 要】
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背景:BRAFi+MEKi或抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi联合方案在治疗晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者中具有明显改善患者预后的作用,但基于这两类联合治疗方案改善患者生存效益及治疗过程中所发生的不良反应的风险没有广泛的文献报道。因此,我们通过Meta分析技术,分别比较BRAFi+MEKi二联治疗方案与BRAFi单药治疗方案以及抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi三联治疗方案
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背景:BRAFi+MEKi或抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi联合方案在治疗晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者中具有明显改善患者预后的作用,但基于这两类联合治疗方案改善患者生存效益及治疗过程中所发生的不良反应的风险没有广泛的文献报道。因此,我们通过Meta分析技术,分别比较BRAFi+MEKi二联治疗方案与BRAFi单药治疗方案以及抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi三联治疗方案与BRAFi+MEKi二联治疗方案在治疗晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者时的有效性与安全性。并确定常见的不良反应发生在这两种联合治疗方案中的R R值,为今后临床医生在治疗晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者过程中为出现的常见不良反应及时采取恰当的管理措施提供依据。方法:通过检索从2012年1月至2020年12月的英文文献数据库（Pub Med、Cochrane Central、Clinical Trials.gov）,收集所有随机对照、Ⅲ期临床关于BRAFi+MEKi及抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi联合方案治疗晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤的研究成果,使用End No te X9对检索文献进行归纳。分类,并筛选出符合要求的文献,运用C ochrane偏倚风险评估工具对纳入的研究文献进行质量评价,使用Rev man 5.3绘制偏倚风险汇总图,分别提取各研究分组样本总量、随访时间及不同治疗方案的PFS、OS、ORR及不良事件样本量等数据,并导入Excel中进行数据管理,运用STATA 16.0对纳入的数据进行传统Meta分析。结果:1)疗效比较:抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi联合方案较BRAFi+MEKi二联治疗方案在提高晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者中位总生存期及中位无进展生存期方面具有明显的优势（HR=0.8595%CI（0.64-1.11）P=0.001＜0.05;HR=0.80 95%CI（0.68-0.93）P=0.004＜0.05）,但在提高药物客观反应率方面作用不明显;此外,与BRAFi单药治疗方案相比,BRAFi+MEKi二联治疗方案不仅延长晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者中位总生存期、中位无进展生存期（HR=0.70 95%CI（0.62-0.80）P=0.001＜0.05;HR=0.61 95%CI（0.55-0.67）P=0.001＜0.05）,并且明显提高药物客观反应率（RR=1.37 95%CI（1.19-1.58）P=0.001＜0.1）。2)不良反应比较:三联治疗方案发生的常见不良反应除关节痛及外周水肿出现的风险较二联治疗方案稍高以外（RR=1.36 95%CI（1.08-1.71）p=0.029＜0.05;RR=1.51 95%CI（1.02-2.23）p=0.041＜0.05）,在发生的其他常见不良反应,如恶心、呕吐、腹泻、疲乏、光过敏、脱发不良反应出现的风险与二联治疗方案相差不大;此外,在三联治疗方案中,皮肤鳞状细胞癌、新发皮肤黑色素瘤不良反应发生的风险明显减低（RR=0.41 95%CI（0.02-9.94）p=0.0001＜0.05;RR=0.61 95%CI（0.06-6.69）p=0.0001＜0.05）。与BRAFi单药治疗方案,二联治疗方案在恶心、呕吐、腹泻、疲乏及外周水肿等不良事件上发生的风险均增加,在关节痛、脱发、光过敏、皮肤鳞状细胞癌及新发皮肤黑色素瘤不良事件的发生风险则明显降低。结论:多种药物的联合使用可明显提高晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者的生存效益,尤其是抗PD-1/PD-L1+BRAFi+MEKi联合方案在改善晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者预后方面具有明显的优势。并为过程中能积极予以风险较大的不良反应适当的预防措施及治疗提供一定的指导,提高晚期BRAF突变型皮肤黑色素瘤患者对三联治疗方案耐受程度,保证治疗继续顺利、有效的实施。
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