【摘 要】
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肝星状细胞（HSCs）是组成肝脏的重要成员,在受到刺激活化后分泌大量的活性分子,调控肝脏内的生理和病理过程,在维持肝脏内部稳态中发挥至关重要的作用。当前研究表明,在肝癌发生发展过程中,异常的活化肝星状细胞（a HSCs）能够增强肝脏的免疫抑制能力,使肝癌细胞发生免疫逃逸,从而削弱了肝癌免疫治疗疗效。然而,a HSCs如何调控肝癌细胞免疫逃逸的详细分子机制仍不清楚。考虑到HSCs的活化过程伴随着脂质
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肝星状细胞（HSCs）是组成肝脏的重要成员,在受到刺激活化后分泌大量的活性分子,调控肝脏内的生理和病理过程,在维持肝脏内部稳态中发挥至关重要的作用。当前研究表明,在肝癌发生发展过程中,异常的活化肝星状细胞（a HSCs）能够增强肝脏的免疫抑制能力,使肝癌细胞发生免疫逃逸,从而削弱了肝癌免疫治疗疗效。然而,a HSCs如何调控肝癌细胞免疫逃逸的详细分子机制仍不清楚。考虑到HSCs的活化过程伴随着脂质代谢和ROS的大量产生,能够引起肝癌微环境的氧化应激,进而深刻影响肝癌细胞免疫逃逸,超氧阴离子(O2·-)作为最先生成的ROS,在脂质代谢过程中大量产生,且在氧化应激造成多种疾病过程中起关键作用。因此,我们推测O2·-在a HSCs调控肝癌细胞免疫逃逸过程中可能发挥重要作用。然而,由于缺乏合适的研究手段,当前并未有研究工作揭示a HSCs中的O2·-水平变化,以及如何调控肝癌细胞免疫逃逸的详细分子机制。双光子荧光成像技术具有灵敏度和选择性高、组织穿透能力强、生物背景荧光弱等优势,近些年取得了长足的发展。由于肝脏位于生物体深处,肝癌的发生发展和HSCs的活化是动态的过程,因此双光子荧光成像技术是成像探究活体深层组织内a HSCs中的O2·-的实时、原位、动态水平变化的有力手段,能够为揭示a HSCs调控肝癌细胞免疫逃逸的详细分子机制提供有效信息,然而当前缺乏合适的成像材料。为解决上述问题,我们设计合成了一种成像HSCs内O2·-的双光子荧光探针TPH,建立了成像检测HSCs活化过程中O2·-的水平变化的成像分析新方法,并利用该方法进一步探究了O2·-水平变化对肝癌细胞免疫逃逸的作用和相关分子机制。本论文所开展的工作如下:1.肝星状细胞活化过程中O2·-成像我们设计并合成了一种用于成像分析HSCs内O2·-的双光子荧光探针TPH。TPH以咖啡酸为O2·-识别基团和荧光基团,多肽（CGPTAKYIC-）为HSCs靶向基团,实现了HSCs内O2·-的特异性检测。借助TPH,我们发现相较于静息的HSCs,TGF-β刺激后活化的HSCs内O2·-水平明显升高。通过对具有不同HSCs活化程度的小鼠模型的成像发现,小鼠肝脏中HSCs活化程度与O2·-含量呈正相关。我们构建了具有不同HSCs活化程度的小鼠原位肝癌模型。TPH成像结果表明:在相同的肝癌进展程度下,HSCs活化程度更高的小鼠肝癌中O2·-水平明显升高,同时小鼠肝脏免疫抑制微环境相关标志物CD8+T细胞数量降低,免疫抑制程度增加。2.肝星状细胞活化促进肝癌细胞免疫逃逸的分子机制研究上述结果指示O2·-是调控a HSCs促进肝癌细免疫逃逸的重要因素。通过成像方法和免疫印迹实验,我们发现a HSCs在产生大量的O2·-的同时可以产生更多的PD-L1。进一步实验探究发现,O2·-对CDK4活性位点进行氧化修饰破坏了CDK4的磷酸化功能,改变下游信号分子的磷酸化水平,诱导PD-L1表达量提高,促进了肝癌细胞的免疫逃逸。这项工作揭示了HSCs活化产生的O2·-调控PD-L1水平促进肝癌细胞免疫逃逸的分子机制,为揭示肝癌的发生发展的详细机制和开发肝癌免疫治疗新方法提供了新的思路。
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