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目的：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球呈明显的上升趋势，从而严重危害着广大妇女的身心健康。乳腺癌的发病机理尚不清楚，目前相关研究倾向于其发生发展是乳腺上皮细胞在多种致癌因素作用下发生基因突变和异常增生的结果。在乳腺癌患者中,约5%-10%的病例具有家族聚集性和遗传倾向性，BRCA1和BRCA2这两个乳腺癌易感基因目前在临床应用较多，且普遍受到国内外专家学者重视。本实验旨在通过对BRCA1和BRCA2基因进行全基因测序，探讨河北省地区家族性乳腺癌患者及其健康女性亲属BRCA1和BRCA2基因突变情况及临床特点，有助于乳腺癌的早期发现和早期预防，为今后乳腺癌的基因诊断及基因治疗等方面提供新的思路。方法：选取64例来自河北省不同家系家族性乳腺癌患者，及其族系中符合入组条件的34例一级亲属中健康女性资料，提取外周血基因组DNA，对BRCA1和BRCA2基因的全部编码序列上的外显子与内含子拼接区进行PCR扩增，扩增产物经变性高效液相色谱分析（Denatured HighPerformance Liquid Chromatography, DHPLC）初筛后，对发现异常的片断进行DNA直接测序。结果：1家族性乳腺癌发病率2008年1月到2011年4月在河北医科大学第四医院乳腺中心诊治的乳腺癌患者共3335例，其中家族性乳腺癌患者64例，占同期全部乳腺癌的1.91%。2在64个家族性乳腺癌患者中，发现5个疾病相关性BRCA1基因突变，均位于第11外显子扩增区域上。家族性乳腺癌患者BRCA1基因突变率为7.81%。但未发现BRCA2基因上存在造成氨基酸改变的基因突变位点。3在64例家族性乳腺癌患者中发现的5例BRCA1基因突变，4个位点分别为2543T>A无义突变，3180delGG框移突变，3413delA框移突变，2229delAA框移突变。发现1个BRCA1基因单核苷酸多态性位点2413delA>G，3个BRCA2基因单核苷酸多态性位点4035delC>T，3199delA>G，3624delC>T。4BRCA1基因突变乳腺癌患者的临床病理特点：家族性乳腺癌中BRCA1突变组已绝经者（60.0%）高于非突变组（32.2%）；突变组肿瘤大小2～5cm（60.0%）高于非突变组（16.9%）；病理类型突变组均为浸润性导管癌；突变组临床分期Ⅱ期（60.0%）高于非突变组（33.9%）；突变组肿瘤组织学分级Ⅲ级（20.0％）高于非突变组（6.8％）；肿瘤免疫组化特点：突变组ER阴性（20.0％）低于非突变组（37.3%）；突变组PR阴性（40％）与非突变组（37.3%）相似；突变组HER-2阴性者（100.0%）高于非突变组中（74.6%）。5来源于同一家族性乳腺癌族系的2名乳腺癌患者，未发现BRCA1及BRCA2基因上存在相关性突变位点。6发现BRCA1基因第11外显子上存在2543T>C无义突变，导致第847位氨基酸由丝氨酸（Ser）变为终密码子。该位点出现在同一家系中原发性乳腺癌患者及其健康女性亲属基因上。结论：1中国河北地区家族性乳腺癌的发病率低于国外和国内其它地区。中国河北地区家族性乳腺癌BRCA1基因突变率低于国外地区，与国内其它地区相似。2在乳腺癌样本中BRCA1基因突变均发生在第11外显子上，其中2个突变位点均为首次发现，未发现文献报道的西方国家的突变热点，亦未发现中国人群中的“始祖突变”。3在BRCA1基因上发现1个核苷酸多态性位点，该点位于第11外显子上2413delA>G，该位点可能是河北地区人群中一个常见的多态性位点；4本实验所发现的乳腺癌相关性突变集中在BRCA1基因上。河北地区BRCA1基因突变的家族性乳腺癌具有乳腺浸润性导管癌比例高，肿瘤组织学分级Ⅲ级比例高，ER、PR和HER-2阴性率增高的趋势；BRCA2突变相关性乳腺癌的临床病理特点有待进一步研究；5在多个来源于同一家族性乳腺癌族系的2名乳腺癌患者中，并未发现BRCA基因上存在突变位点。且发现1个家族中的乳腺癌患者与其健康女性亲属存在基因突变。提示河北地区家族性乳腺癌人群中可能遗传率较低，这也是BRCA基因突变率偏低的一个因素之一。6在BRCA1第11外显子上出现的2543T>C无义突变，同时出现在同一族系患者及健康亲属中，提示可能为该族系特有，亦可能为河北地区家族性乳腺癌患者特有的突变位点。