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癌高甲基化基因1（HIC1）是一个新的肿瘤抑制基因，位于人类第17号染色体。在人类多种肿瘤组织中，HIC1往往发生基因缺失或启动子区高甲基化修饰而导致表达沉默。近年来越来越多的证据表明，在肿瘤中恢复HIC1的表达能够明显改善病人的愈后。乳腺癌是一种高度异质性的疾病，分型较为复杂，临床上针对不同分型会采取截然不同的治疗措施。但有关HIC1与乳腺癌分子分型，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用和调控的机制，至今仍无人报道。在本研究中我们发现，HIC1在良性和恶性乳腺疾病之间表达并无统计学意义。但与良性以及其他乳腺癌分子亚型相比，在TNBC亚型中HIC1却处于表达丢失的状态。体外和体内的实验中我们证实：在三阴性乳腺癌细胞中恢复HIC1的表达能够降低细胞的侵袭转移能力，相反，在MCF-10A和HBL-100细胞中敲除HIC1的表达却能够明显促进细胞的侵袭转移能力。随后，通过Microarray表达谱芯片筛选、双荧光素酶报告基因系统（Luciferase）、点突变以及染色质免疫共沉淀（ChIP）等实验我们发现小分子脂质运载蛋白Lipocalin-2（LCN2）是HIC1直接调控的一个下游靶基因，即：HIC1能够抑制LCN2的表达。而体外和体内动物实验也都证实，在HIC1稳定感染的MDA-231细胞中恢复LCN2表达能够部分恢复HIC1对细胞侵袭转移能力的抑制。进一步的机理分析表明，LCN2能够通过自身嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白受体（NGALR）活化下游的AKT信号通路，从而促进TNBC细胞的侵袭转移。在最初的免疫组化结果中我们发现HIC1在TNBC亚型中表达丢失，而LCN2作为HIC1直接调控的一个下游靶基因，则在TNBC病人术前血清中呈现高分泌的状态。因此，我们认为HIC1-LCN2调控轴可作为一个特异性的分子亚型预后标志物，为三阴乳腺癌患者治疗提供了一个有吸引力的候选靶标。