【摘 要】
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研究背景:三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）属于一类高度异质性的乳腺恶性肿瘤。由于它们缺少了雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）及其人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor,HER2）,所以目前针对TNBC的治
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研究背景:三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）属于一类高度异质性的乳腺恶性肿瘤。由于它们缺少了雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）及其人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor,HER2）,所以目前针对TNBC的治疗除了常规的手术、化疗外,尚缺乏有效的治疗措施。因此,科学家们投入了大量的人力、物力研究针对TNBC治疗的新方法。近年来,有多个研究表明,抗精神病药物氯丙嗪对多种恶性肿瘤具有抑制作用,但尚未在TNBC中深入研究。据此,我们推断氯丙嗪可能对TNBC细胞具有抑制作用。研究目的:探讨氯丙嗪对人TNBC细胞的抑制作用及其可能机制。研究方法:采用CCK-8法测定氯丙嗪对人TNBC细胞增殖的影响,并计算半抑制浓度（IC50）;划痕试验测定氯丙嗪对人TNBC细胞迁移的影响;流式细胞技术检测氯丙嗪对细胞凋亡和细胞周期的影响;由实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR,q RT-PCR）和蛋白质印迹法（western blot,WB）分别测定抑制细胞凋亡基因Bcl-2、促进细胞凋亡基因Bax的m RNA和蛋白在氯丙嗪干预后的变化。同时测定氯丙嗪干预后对TNBC细胞中癌基因CIP2A、c-Myc的m RNA及蛋白表达的影响。研究结果:CCK-8结果显示,不同浓度的氯丙嗪作用于人TNBC细胞株MDA-MB-231、SUM159PT细胞24h,48h,72h后,细胞增殖明显受抑制,且呈浓度和时间依耐性。且氯丙嗪干预MDA-MB-231、SUM159PT细胞48h后的IC50分别为（20.78±2.07）μM、（16.74±0.93）μM;划痕试验结果显示,10μM的氯丙嗪作用于MDA-MB-231、SUM159PT细胞24h,实验组较对照组划痕愈合率低。流式细胞技术结果显示,随着氯丙嗪作用浓度和作用时间的增加,MDA-MB-231、SUM159PT细胞的凋亡率均增加,且氯丙嗪干预后MDA-MB-231、SUM159PT细胞均出现G0/G1期阻滞;q RT-PCR和WB结果显示,随着氯丙嗪浓度的增加,促进凋亡基因Bax的m RNA和蛋白表达呈浓度和时间依赖升高,抑制凋亡基因Bcl-2的m RNA和蛋白表达呈浓度和时间依赖下降。同时q RT-PCR和WB测定氯丙嗪作用于TNBC细胞后癌基因CIP2A、c-Myc的m RNA及蛋白表达呈浓度和时间依赖下降。研究结论:氯丙嗪可以抑制人TNBC细胞MDA-MB-231、SUM159PT的增殖、迁移,诱导其周期阻滞和凋亡,且诱导凋亡的机制与下调Bcl-2的表达,同时上调Bax的表达有关;此外,氯丙嗪还可以下调TNBC细胞MDA-MB-231、SUM159PT中癌基因CIP2A、c-Myc的表达,其可能是通过PP2A/CIP2A/c-Myc发挥其抑制作用。本文将从三个部分详细阐述氯丙嗪对人TNBC的抑制作用:第一部分氯丙嗪抑制人TNBC细胞的增殖、迁移。第二部分氯丙嗪诱导TNBC细胞的凋亡及周期阻滞,且凋亡机制与下调了Bcl-2,同时上调Bax有关。第三部分氯丙嗪可能通过下调癌基因CIP2A、c-Myc介导了对TNBC细胞的抑制作用。
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