背景：　　下一代测序技术的出现使疾病的诊断方式出现了巨大的改变，通过全基因组测序技术可以在全基因组范围内大规模、快速、高效的检测出与疾病相关的突变，分析突变与疾病的关系，为疾病的诊断、治疗以及预防提供指导作用。甲状腺癌大约占全身恶性肿瘤的1.6％，近年来发病率一直持续增长。甲状腺癌可以分为乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)，未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)，髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)。PTC和FTC起源于滤泡上皮细胞，MTC起源于分泌降钙素的甲状腺C细胞。乳头状甲状腺癌是一种分化较好，生长缓慢，恶性程度比较低的甲状腺癌，大约占甲状腺癌总数的80％～85％。滤泡状甲状腺癌是以滤泡结构为主要组织特征，分化较好，生长缓慢，中度恶性的甲状腺癌，约占甲状腺癌总数的10％～15％，多见于中老年人，女性患者多于男性。未分化癌是一种高度恶性的肿瘤，发展迅速，病程短，多见于老年人。髓样癌是一种中度恶性的肿瘤。根据是否具有遗传性，髓样癌可分为散发性和遗传性，其中散发性占大部分。髓样癌在人群中比较少见。在基因组上的突变，插入，缺失，基因重排等变异对癌症的发生有重要的作用。甲状腺癌的产生主要涉及MAPK信号通路的异常，包括RET/PTC重排，NTRK/TK重排，RAS突变，BRAF突变等;同时还有PI3K/Akt信号通路的异常，包含PTEN基因的突变和缺失，PIK3CA基因的突变和复制，AKT1突变，PPARγ/Pax8重排等。　　研究目的：　　1.基于下一代高通量测序数据，在全基因组水平挖掘出甲状腺癌中的somatic突变。　　2.分析somatic突变谱，探索somatic突变与甲状腺癌的关系，对甲状腺癌的发病机制做进一步了解。　　方法：　　1.收集11例甲状腺癌症样品，提取相应的癌症组织和癌旁组织DNA，并进行下一代高通量测序，得到相应癌症组织和癌旁组织的DNA测序数据;　　2.对高通量的测序数据，应用生物信息学分析方法，找出somatic SNP，somatic INDEL，somatic SV等突变;　　3.将上述突变从已有的人类突变数据库（1000Genome，dbSNP137等）以及in-house数据库进行过滤;　　4.对突变谱进行绘制，分析突变发生的规律;　　5.分析融合基因产生的机制，以及相关基因的表达水平;　　6.对得到的新的突变位点进行实验验证，证明该突变位点是否是真正的突变;　　7.对突变基因进行信号通路分析，生物学功能分析，研究该突变基因在甲状腺癌中所起的作用。　　结果：　　1.在碱基突变频谱中，C∶G＞T∶A在所有突变类型中所占比例是最高的。对C∶G＞T∶A突变周围10bp碱基的分布做一个统计，发现C＞T或G＞A这种类型的突变右侧第一位碱基G所占的比例比较高，为34％，也就是说在CpG上发生C＞T或G＞A这种类型的突变是比较多的。而由于CpG是和甲基化息息相关的，甲基化的碱基C会脱氨基形成碱基T，导致C＞T突变类型的发生。由此可以猜测甲基化作用和甲状腺癌的发生有密切的关系。　　2.在NVZLB、NFHDG、NVFWHJ、NZYGM、SNVZYYR这五例样品中都发现了BRAF V600E突变。　　3.在NVZZL，NVZLTY两对样品中都存在CCDC6基因与RET基因的融合;NVZZL癌症组织中RET基因的表达量比癌旁组织升高了七倍;NVZLTY癌症组织中RET基因的表达量比癌旁组织升高了三倍。在NZZC样品中，存在着IRF2BP2基因与NTRK1基因发生了基因融合。NTRK1基因与RET基因都存在于甲状腺癌的信号通路中。该样品癌症组织中RET基因的表达量比癌旁组织升高了二十倍。　　结论：　　1.BRAF基因编码蛋白是MAPK信号传导通路RAS-RAF-MEK-ERK中的重要激酶，BRAF激酶的持续活化，导致MEK(细胞外信号调节激酶)持续磷酸化，MAPK信号传导通路持续活化，影响细胞的生长和增殖，以致产生癌变。　　2.IRF2BP2基因与NTRK1基因融合可能会导致乳头状甲状腺癌的产生。IRF2BP2基因与NTRK1基因融合后，RET基因的表达升高了20倍。RET基因编码受体酪氨酸激酶，该激酶可以促进细胞的生长和分化，神经发育，细胞迁移等许多细胞机制。后期需要在大规模乳头状甲状腺癌样品中进行验证。