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自1968年Kagan等首先报道了L-Asp的不对称合成以来,氨基酸的不对称合成方法就引起了广泛关注,不对称相转移催化法、不对称催化还原法、酶促合成等都是合成光学活性氨基酸的良好方法,这些方法具有催化剂用量少、产物e.e.值高等特点,但对于含有两个以上手性中心的目标产物而言,较难得到目标产物的所有立体异构体。较为引人注目的是Evans合成法,此方法是应用手性助剂控制引入基团的立体选择性而产生手性中心,具有反应高立体选择性的特征,对于含两个手性中心的a-氨基酸,可以合成其全部4个立体异构体,这是其他方法难以比拟的。Hruby等在Evans法的基础上,以手性助剂4(R/S)-苯基-噁唑烷-2-酮控制反应的立体选择性,先后设计合成了β支链且有芳香基团取代的非天然氨基酸,并基本都得到它们的四个光学异构体。所用的助剂有效的控制了反应的选择性(d.e.值高)。Davies等对Evans手性助剂进行了改造,合成了新型手性助剂4(R/S)-5,5二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮,并用于许多不对称合成中,该助剂具有更好的控制反应立体选择性并易于回收的特点。
光学活性氨基酸是非常重要的生物活性分子,是构筑药物如肽、蛋白质和许多天然产物分子的基本结构单元,也被现代有机合成中泛用于手性起始原料,手性助剂和手性催化剂。非天然氨基酸的不对称合成及肽类药物的设计筛选一直受到有机化学家的极大关注。探索该类化合物的高选择性、高效率和通用性合成方法是合成化学的前沿领域之一。本文在Davies和Hruby工作的基础上,以4(R/S)-5,5二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮和4(R/S)-4-苯基-噁唑烷-2-酮两类手性助剂来控制反应的立体选择性,最终设计合成了含两个手性中心的,β-位位阻取代基是噻吩环的非天然氨基酸2-氨基-3-(2-噻吩基)-丁酸的全部四个异构体。
从原料噻吩出发,通过Vilsmeyer-Haack甲酰化反应合成α-噻吩甲醛,之后经过Knoevenagel反应与丙二酸生成噻吩烯酸,然后分别与四种助剂4(R/S)-5,5-二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮和4(R/S)-4-苯基-噁唑烷-2-酮结合成四种酰胺,接下来用3a和3b进行1,4-Michael加成反应,并分别进行直接叠氮化反应,而3c和3d则先溴代再进行间接叠氮化反应,从而得到四个叠氮化合物光学异构体,再分别进行碱性水解除去手性助剂并回收利用,经过氢化得到构象受阻的含杂环的新颖手性非天然特殊α-氨基酸[2-氨基-3-(2-噻吩基)-丁酸]的全部四个光学异构体。反应总收率20.30%,d.e.>95%。