脂肪酶催化合成(S)-萘普生淀粉酯

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萘普生为2-芳基丙酸类药物,有解热镇痛、消炎抗风湿的功效,在临床上倍受青睐。其α位含有1个手性碳原子,故存在一对光学活性的对映体,(S)-型萘普生的药效是(R)-萘普生药效的28倍,且(R)-萘普生有毒副作用。药典规定作为临床用药(S)-型萘普生的对映体过量值必须大于95%,所以大量文献研究报道了外消旋萘普生的拆分方法,如化学法、色谱法和生物法等。但临床长期服用发现,(S)-萘普生对胃有副作用,一些人服用时伴有恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血等症状。为了减少这些不良反应,本文采用酶法合成(S)-萘普生淀粉酯,既提高药效又起到了缓释的作用。主要内容如下:(1)首先构建反应体系,并通过红外光谱(FT-IR)、核磁共振谱(1HNMR)、高效液相色谱(HPLC)法对产物进行检测分析。最终确定反应底物为外消旋萘普生甲酯和通过氢氧化钠/尿素法处理的淀粉;反应效果最佳的酶为木瓜脂肪酶;反应溶剂为异辛烷。(2)为了使产物对映体过量值(eep)超过95%,对反应条件进行了优化。确定最佳反应条件:萘普生甲酯与预处理淀粉的质量比为1:1;木瓜脂肪酶的用量为10%;温度50℃;反应时间141h;有机试剂异辛烷的体积为15mL;水活度为0.57时,(S)-型萘普生淀粉酯合成反应的转化率为13.9%,产物对映体过量值为97.6%。(3)将微波引入用来促进有机溶剂中萘普生的酶促酯合成反应。确定了最佳反应工艺为:微波功率200w,时间150min,温度55℃,酶添加量10%,与传统油浴加热方式相比,微波法缩短了反应进程,降低能耗,增大酶的活性和立体选择性,提高转化率(C)及产物对映体过量值(eep)。
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