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背景与目的传统预防治疗是针对重型血友病A患者的、单纯基于体重固定剂量的替代治疗方式。然而我国重型血友病A成人患者由于既往治疗不足,存在关节出血次数较多、关节损害明显的特点,并且不同患者的药代动力学（PK）特点、关节损害情况及出血表型等都不同,单纯基于体重的固定剂量的预防治疗可能无法精准满足所有血友病成人患者。根据患者的PK特点、关节损害情况及出血表型综合决策的个体化预防治疗需要我们进一步探索和实践。超声是目前反映血友病患者关节损害程度的有效手段之一,但在关节损害进展到一定程度后才能体现,更早更快反映患者关节损害发生及进展的生物标志物有待我们寻找和研究。研究方法第一章药代动力学与关节评估指导的中国重型血友病A成人患者个体化预防治疗的短期疗效初步观察研究对象为2016年8月-2017年12月在南方医院血友病诊疗中心进行按需或低剂量预防治疗的重型血友病A成人患者。通过“血友管家”APP收集所有患者的一般资料。试验组患者先接受第一阶段3个月的足量预防治疗,随访3个月后,经患者同意按计划方案进行第二阶段3个月的个体化预防治疗,拒绝接受个体化预防治疗的试验组患者则按前足量预防治疗方案继续治疗3个月;对照组患者持续接受6个月的按需或低剂量预防治疗（同入组前）。所有患者均随访6个月,靶关节超声检查及血友病关节健康评分（HJHS）评估于入组前及随访期间每3个月进行一次。第二章中国重型血友病A成人患者血清软骨生物标志物与关节损害严重程度的相关性研究收集30例重型血友病A成人患者及19例年龄、性别相匹配的正常成人的血清,采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清软骨生物标志物（coll 2-1和COMP）浓度,利用关节超声和HJHS评估分别评价血友病患者最严重靶关节结构和功能的损害程度。11例患者三个月后再次进行生物标志物检测、靶关节超声检查和HJHS评估。两章均利用SPSS 20.0进行统计分析。结果第一章药代动力学与关节评估指导的中国重型血友病A成人患者个体化预防治疗的短期疗效初步观察根据纳入及排除标准,选择2016年8月-2017年12月在南方医院血友病诊疗中心进行按需治疗或低剂量预防治疗、且依从性良好、经济条件允许足量预防治疗的13例重型血友病A成人患者进入试验组,同时选择14例进行按需或低剂量预防治疗的重型血友病A成人患者进入对照组。两组患者的一般资料及基线时的出血表型和关节状态无明显差异。试验组患者第一阶段3个月接受足量预防治疗,中位治疗剂量31.0（29.1-33.0）IU/kg,3次/周,72小时FⅧ:C谷浓度1.7%（1.3-3.4%）,其中位年化出血次数（ABR）和年化关节出血次数（AJBR）明显少于对照组患者（4.1 vs 32.5次/年,P=0.000和0.0vs28.4次/年,P=0.000）,也明显少于其在随访前按需或低剂量预防治疗时的出血次数（4.1 vs 36.0次/年,P=0.001和0.0 vs 30.0次/年,P=0.001）;但仅有4人（30.8%）实现了“零出血”,7人（53.8%）实现了关节“零出血”,仍有9人（69.2%）存在突破性出血。在关节评估方面,试验组患者关节损害未进展的比例与对照组患者无明显差异;其中6人（46.2%）靶关节损害程度较前加重,7人（53.8%）无明显进展。相比于关节未进展患者,关节进展患者可能存在关节基线状态较严重、随访前及随访期间的出血次数较高、而FⅧ:C的基线活性较低等状况偏差。随访3个月后,所有试验组患者均进行了经典方法的PK检测,中位半衰期13.24（12.56-15.72）小时,中位回收率 2.366 IU dL-1/IU kg-1（1.946-2.490 IU dL-1/IU kg-1）。根据患者在第一阶段3个月足量预防治疗期间的出血情况、靶关节评估的变化情况及自身PK特点,制定个体化治疗方案。其中11例患者同意并接受为期3个月的个体化预防治疗,中位治疗剂量29.4（25.7-41.2）IU/kg,3次/周,个体化预防治疗期间的FⅧ:C谷浓度1.7%（1.5-2.5%）;其余2例患者拒绝接受个体化治疗,继续原足量预防治疗3个月。在第二阶段3个月随访期间,接受个体化预防治疗的11例试验组患者其中位ABR、AJBR明显少于对照组患者（4.1 vs 26.4次/年,P=0.000和0.0 vs 24.4次/年,P=0.000）,与其前期接受足量预防治疗时的出血次数相比较,则无明显变化,有5人（45.5%）实现了“零出血”,6人（54.5%）实现了关节“零出血”,与前期足量预防治疗时患者“零出血”和“关节零出血”的比例亦无明显差异。在关节评估方面,接受个体化预防治疗的试验组11例患者中有10例患者（90.9%）的关节损害未进展,显著高于对照组患者（90.9%vs28.6%,P=0.003）,亦高于前期足量预防治疗时关节损害未进展的比例（90.9%vs 53.8%,P=0.059）;且其中3例患者（27.3%）的关节损害较前好转,仅有1例患者（9.1%）的关节损害情况较前进展。在凝血因子用量方面,结果表明这11例患者在第一阶段3个月足量预防治疗期间及第二阶段3个月个体化预防治疗期间的FⅧ用量没有明显差别。试验组中拒绝接受个体化预防治疗方案并按原足量预防治疗方案继续治疗的2例患者,对其进行靶关节评估,发现其靶关节损害均较前进展。第二章中国重型血友病A成人患者血清软骨生物标志物与关节损害严重程度的相关性研究中国成人重型血友病A患者血清软骨标志物coll2-1和COMP水平均显著低于正常对照组（coll2-1 212612.07±91921.67 vs 349563.06±83985.03 pg/ml,P=0.000;COMP 1295.83±542.04 vs 1995.34±364.16 ng/ml,P=0.000）。血清软骨标志物coll2-1和COMP的水平与患者的AJBR、HJHS评分均无相关性,与靶关节超声评分的相关性较弱（rsColl2-1=-0.437,P=0.016;rscOMP=-0.431,P=0.017）。3个月随访后,11例重型血友病A成人患者血清软骨标志物的变化值与靶关节超声评分变化值的相关性较强（rsColl2-1=-0.797,P=0.003;rsCOMP=-0.768,P=0.006）。结论1、在综合评估的研究条件下,我们观察了中国重型血友病A成人患者接受足量预防治疗的短期疗效特点,虽然显示其较按需或低剂量预防治疗可明显改善患者的出血表型,但因国情患者基础状况个体差异较大,其在延缓关节损害进展方面的疗效并不十分显著。2、我们创新设计的以患者出血表型、关节评估现状和自身PK参数作为考量,动态匹配相应FⅧ:C谷浓度的个体化预防治疗方案,可能更多地阻止中国重型血友病A成人患者关节损害进展,甚至予以逆转。3、中国重型血友病A成人患者血清软骨生物标志物coll2-1和COMP水平明显低于常人,随着关节结构损害的进展,血友病患者血清软骨生物标志物水平发生变化,且在血友病关节病变晚期与关节结构损害程度呈负相关性。血清软骨生物标志物有可能作为监测和早期发现血友病患者关节损害进展的个体化指标。