【摘 要】
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目的肾小管上皮细胞异常修复是急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)进展的重要机制,异常修复的肾小管上皮细胞与衰老细胞间存在诸多共同特征。衰老细胞负荷增加与肾脏间质纤维化进展间存在密切关联。衰老细胞消除治疗通过诱导衰老细胞凋亡以清除衰老细胞,目前应用最多的衰老细胞消除治疗采用达沙替尼(dasatinib,D)和槲皮素(quercetin,Q)联用的方案(D+Q),在肺纤维化、肝硬化等多种动物模型
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目(81270826,81470972);
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目的肾小管上皮细胞异常修复是急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)进展的重要机制,异常修复的肾小管上皮细胞与衰老细胞间存在诸多共同特征。衰老细胞负荷增加与肾脏间质纤维化进展间存在密切关联。衰老细胞消除治疗通过诱导衰老细胞凋亡以清除衰老细胞,目前应用最多的衰老细胞消除治疗采用达沙替尼(dasatinib,D)和槲皮素(quercetin,Q)联用的方案(D+Q),在肺纤维化、肝硬化等多种动物模型上已证实D+Q可通过清除衰老细胞延缓纤维化进展。本研究拟在AKI后CKD小鼠模型上探讨D+Q治疗方案是否能够通过诱导衰老细胞凋亡阻断肾间质纤维化进展。方法采用多次顺铂注射及单侧肾脏缺血再灌注致肾纤维化小鼠模型,检测小鼠肾脏间质纤维化和衰老相关标志物的表达变化情况。在单侧缺血再灌注致肾纤维化小鼠模型,采用D+Q治疗方案,应用实时定量PCR、免疫印迹、免疫组化、免疫荧光等方法检测肾脏衰老细胞标志物表达状况,评估肾脏纤维化标志物表达水平,并对D+Q清除肾组织内衰老细胞的机制进行探讨。结果在多次顺铂注射模型和单侧肾脏缺血再灌注模型中,对衰老标志物p16Ink4a、p53、p21 和肾间质纤维化标志物 fibronectin、collagen1、α-SMA 进行检测。发现在AKI向CKD进展过程中,细胞衰老和肾间质纤维化随时间进展表达呈现逐渐增加趋势,并且细胞衰老与肾间质纤维化的表达改变具有密切相关性。检测发现衰老相关分泌表型(SASP)持续高表达。肾组织氧化应激增加,抗氧化相关蛋白血红素加氧酶(HO-1)表达下调,氧化应激相关NADPH氧化酶NOX4表达增加。D+Q治疗能够有效诱导衰老肾小管上皮细胞凋亡,减少衰老细胞堆积,抑制肾间质纤维化,同时提高肾小管上皮细胞增殖能力。此外,D+Q治疗通过上调抗氧化相关SOD1、SOD2和CAT蛋白表达水平,降低NOS2和NOX4蛋白水平,抑制肾组织氧化应激。另外,D+Q治疗还可提高OPA-1表达水平,保护线粒体功能。D+Q不仅直接诱导已存在衰老肾小管上皮细胞凋亡,同时间接地减少氧化应激和线粒体损伤。最终减少衰老细胞负荷,促进肾小管上皮细胞增殖,改善肾间质纤维化。结论衰老细胞消除治疗可通过诱导衰老细胞发生凋亡、减少衰老相关SASP、抑制细胞氧化应激、保护线粒体等作用减少衰老细胞堆积,改善肾间质纤维化。衰老细胞消除疗法可望为阻断AKI向CKD进展提供治疗新策略。
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