白色脂肪组织能够将机体中过剩的能量以甘油三酯的形式进行储存,脂滴的过度累积会导致肥胖的发生。肥胖的过程伴随着许多并发症的产生,例如高血压、高血脂、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及癌症等。目前针对肥胖症的治疗方法难以长期坚持或者副作用严重,因此,亟待寻找能够有效治疗肥胖症的新途径。脂肪组织不仅储存能量,也能够参与机体能量代谢。棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞能够利用解偶联蛋白UCP1将线粒体的氧化呼吸作用与产生ATP的过程解偶联,使将多余的能量以热量的方式散发出去。棕色脂肪可以参与调节机体的能量代谢,为肥胖以及其他一些代谢疾病开辟新的治疗思路。Gab2蛋白是一种支架蛋白,能够在受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶介导的信号传导过程中发挥调解作用。Gab2能够在受到胞外信号刺激时,整合胞内信号通路,实现信号的快速放大。Gab2能够参与多种癌症、心脏疾病以及免疫功能的调节;我们实验室前期的工作也发现,Gab2参与肝脏的糖脂代谢,敲除Gab2能抑制脂肪肝的发生。目前Gab2对脂肪分化的调控及机制研究较少,在此,我们探究了Gab2对于肥胖小鼠脂肪组织分化及功能的影响。我们的研究发现:在高脂饲料喂养的肥胖小鼠中,与正常饲料组小鼠相比,脂肪组织中Gab2的表达会显著升高;敲除Gab2能够降低高脂饲料喂养小鼠的体重,且主要是由于Gab2敲除减少了小鼠体内脂肪组织的重量;Gab2的缺失能够改善高脂饲料喂养小鼠对胰岛素的敏感性以及对葡萄糖的耐受性;高脂饮食诱导的Gab2敲除小鼠的内脏脂肪组织中巨噬细胞含量远远低于野生型小鼠,且Gab2的敲除能够减少循环中炎症因子的水平;敲除Gab2能够改善小鼠BAT的功能,增加产热基因的表达,增加线粒体氧化功能。Gab2缺失能够增加SVF细胞分化过程中棕色脂肪特征基因的表达。Gab2能够影响CL316,243刺激下UCP1靶基因启动子的转录活性,Gab2对于UCP1表达的调控可能是由于Gab2通过与PI3K p85结合,进而激活了下游AKT-FOXO1信号通路而实现的。这些结果均表明Gab2能够在参与肥胖状态下脂肪组织的分化与代谢功能的调节。我们的研究揭示了 Gab2在脂肪组织中的功能,发现了 Gab2新的作用位点。此外,Gab2作为一个潜在的治疗靶点,也为肥胖以及一些其他的相关代谢性疾病开辟了新的治疗思路。