遗传性疾病由基因组中的一个或多个异常引起的遗传问题,具有遗传性、难治性、终身性的特点,往往在出生时就被决定了（先天性）,也可后天发病。目前,人类已发现的遗传性疾病约4000种,而每年都有新的遗传疾病被发现。虽然遗传疾病相当罕见,发病率为几千到几百万分之一,但是其产生的危害性极其严重,给家庭和社会带来沉重的负担。遗传性肾病约占需要肾脏替代治疗的成人和几乎所有儿童的10%。肾脏的遗传疾病多种多样,包括染色体、单基因、多基因和多因素原因。除了常见的肾脏遗传疾病,部分肾脏癌症也是由于基因的累及变化发展来的。因此,了解遗传学和整个基因组及其在人群中的变异将为治疗和预防提供了基础。本研究第一部分对最常见的遗传性肾癌希佩尔-林岛综合征（Von Hippel-Lindau综合征,简称VHL综合征）的致病基因VHL在肾细胞癌中的细胞过程、预后和药物选择中的意义进行探索。TCGA数据库下载539例肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）患者的信息,其中226例存在VHL突变。通过cBioPortal、GDSC对VHL突变后RCC的生存和药物敏感性进行分析。结果显示VHL突变后,VHL基因在RCC患者肿瘤组织中表达下调,并对药物的耐药性发生改变。进一步探索VHL突变的差异表达基因（DEGs）,鉴定出22个基因表达上调,670个基因表达下调。利用DAVID从功能层面分析被鉴定的692个DEGs,GO富集显示DEGs明显富集主要在肽酶活性、内肽酶活性、蛋白质水解、水解酶活性的负调控以及氯离子跨膜运输、PH调节等。KEGG富集主要在视黄醇的新陈代谢、细胞色素P450外源物质代谢、化学致癌性、补体系统等。使用GESA探索相关功能和通路,结果显示VHL突变Renin Angiotensin System（RAS）通路表现更加活跃,而VibrioCholeraeInfection、SteroidBiosynthesis、Cardiac Muscle contraction通路表现沉默。为了系统的分析VHL突变后的相关机制,通过String数据库筛选出蛋白互作网络,利用Cytoscape软件筛选hub基因,前10位的基因被确定为中枢基因,包括AHSG、ALB、APOA1、APOA2、SERP INC1、ITIH2、APOA5、SPP2、SERPIND1、KNG1,AHSG 在中枢基因中节点度最高。并对PPI网络中的最显著的三个基因模块进行功能注释分析,富集表明模块1-3主要与胆固醇代谢、胰岛素分泌、胰高糖素信号通路、神经递质受体活性的调节、信号受体活性的调节相关。综合以上结果,本研究认为肾细胞癌VHL突变可能影响其预后和疾病进展,在对VHL突变的RCC病人用药更加谨慎并进行个体化治疗。本研究确定了 RCC中与VHL突变相关的主要通路和基因,可能通过制定针对此类特殊亚型的治疗策略,为RCC治疗新靶点提供。本研究第二部分对一个44人的常染色体显性遗传性多囊肾家系进行分析。通过临床检查和B超检查结果确诊先证者多囊肾病,收集该家庭的临床资料,采用全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）寻找该家系的致病突变,并在家系成员、100例正常人及100例终末期肾病患者中对检出的遗传变异进行一代测序验证。对突变基因进行生物信息学分析:采用SIFT和NCBI等对突变进行致病性与保守性分析,预测突变位点的致病性。使用SWISS-MODEL预测和绘制PKD1和突变后蛋白的结构。本研究发现先证者存在一个尚未报道的新突变C.9484delC,进一步的一代测序结果证实该家系中1例患者存在同样的突变,而家系中正常成员无此突变。生物信息学分析提示该移码突变使第3162位上的精氨酸变为丙氨酸,且终止密码子发生移位,蛋白序列从4302个氨基酸缩短到3314个氨基酸,蛋白结构发生极大变化,PLAT/LH2结构域受到破坏。同时该位点区高度保守,突变后可能致病。本研究报道了一个多囊肾PKD1基因新的突变位点,通过分子遗传学分析,对该位点的致病性进行分析,以推进多囊肾的诊断、遗传咨询和治疗。