肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升,病死率占恶性肿瘤死亡之首。肺癌中主要的类型包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）,其中NSCLC约占80%-85%,对其早期诊断和治疗可明显提高预后。恶性肿瘤内具有显著异质性,其所呈现出的生物学异质性常与其细胞或分子学特性有关,如细胞增殖、坏死、纤维化、血流及血管生成的不同、细胞代谢、缺氧及某些特异性受体的表达等。¹⁸氟-脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG)是葡萄糖类似物,作为正电子发射型计算机断层（positron emission tomography,PET）显像剂其在病灶内摄取的异质性同样与细胞生长方式、血供、缺氧、坏死等因素相关,能为疾病的发生、发展、疗效评价及预后提供重要信息。正电子发射型断层与计算机断层（positron emission tomography and x-ray computed tomography,PET/CT）显像CT不仅可以提供包括肿瘤大小、形态、质地的信息。同时,PET能从分子水平和图像特征方面提供病灶代谢差异性,其在恶性肿瘤尤其是肺癌中应用的价值已得到临床的广泛认可。临床上一般以最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）≥2.5作为诊断肺恶性结节的标准。然而,SUV值不是肺癌特异性诊断指标,其大小受到多因素影响,所以一些良性病灶如结核、隐球菌等肉芽肿性病变的葡萄糖代谢活性较高,其代谢摄取值SUVmax通常大于2.5。若以此为标准,高代谢良性疾病与肺恶性病灶之间的鉴别诊断较困难,假阳性率大大增加。因此,如何降低PET肺疾病诊断中的假阳性率、提高诊断的特异性已然成为临床中迫切需要解决的关键难题。虽然基于良恶性病灶摄取FDG的峰时差异而进行的延迟显像已成为PET图像采集的常规手段,但也具有局限性,其在鉴别肺良恶性病灶中的价值各研究报道不一致。目前已认识到标准的医学影像图像所包含的病灶信息量远多于我们临床的常规应用,只是肉眼分辨能力有限而无法甄别,倘若能从中提取相关特异性的信息则能达到对疾病的真实反映,从而提高诊断效能。¹⁸F-FDG PET/CT显像可从分子水平显示肿瘤间或肿瘤内代谢的差异,包括代谢值高低差异、达峰时间差异及代谢空间分布差异等,即PET/CT显像的异质性分析。其差异性通常与肿瘤表型、肿瘤微环境变化等有关。因此通过对PET/CT图像的异质性分析,可以比常规图像更能在分子水平反应肿瘤的真实性,并能获得更多的肿瘤治疗后反应及预后信息,以进一步实现“精准医疗”的目标。我们前期研究发现,良恶性孤立性肺结节内80%、90%肿瘤最大代谢阈值的空间分布具有显著差异性,利用该差异性对肺结节良恶性的诊断价值较常规方法显著提高,因此我们推测肺恶性肿瘤内代谢分布具有特异的空间异质性特征。但是,前期的研究仅仅基于孤立性肺结节的局部代谢分布特征,缺乏对大体肺肿瘤及肿瘤整体的代谢空间分布的分析。故此,在本文的第一部分,我们拟对NSCLC的代谢异质性分布进行立体空间的整体定量分析计算,以明确肺良恶性病灶内代谢空间分布的差异,寻求其分布规律,并探索其对肺恶性肿瘤的诊断价值。以第一部分研究结果为基础并基于肺良恶性结节生长规律的差异,在本文的第二部分,我们拟以简单、易操作的视觉评估分析法对高¹⁸F-FDG摄取的肺结节及肿块内的代谢空间分布进行分析,以揭示肺良恶性病灶内的代谢空间分布特点,并探讨其对高代谢肺结节及肿块的鉴别诊断价值及临床可行性。本文的第三部分,拟对肺癌患者术前PET/CT显像进行代谢异质性分析并建立代谢异质性参数,分析评价其与肺癌病理参数的相关性,为肺癌的诊断和治疗提供重要的生物学信息。第一部分:¹⁸F-FDG PET代谢空间异质性定量分析对非小细胞肺癌的诊断价值研究目的:1.通过定量分析探讨肺良性病变与NSCLC内¹⁸F-FDG代谢空间异质性分布特点;将NSCLC分为转移和无转移组,进一步分析其¹⁸F-FDG代谢空间异质性的差异;并探讨¹⁸F-FDG代谢空间异质性定量分析对NSCLC的诊断价值;2.分别以SUVmax值≥2.5、延迟显像滞留指数（retention index,RI）>0为参数,分析SUVmax、RI以及PET/CT联合分析对NSCLC的诊断价值;3.分析比较上述四种诊断方法对NSCLC的诊断效能,勾画受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）并比较曲线下面积（area under curve,AUC）,以明确¹⁸F-FDG代谢空间异质性分析对NSCLC的诊断价值。方法:2012年1月至2016年8月,我们回顾性研究了367例因肺结节或肿块而接受¹⁸F-FDG PET/CT显像患者,其中有134例患者进行延迟了显像。病灶的最终良、恶性诊断以病理组织学诊断结果和临床随访结果为准。采用软件分别对病灶SUVmax代谢阈值的40%、50%、60%、70%、80%、90%进行感兴趣区（region of interest,ROI）勾画,以同侧肺门角为参照点,测量并计算各代谢阈值ROI边界至同侧肺门角的最大距离。对所得不同代谢阈值的距离值进行直线拟合分析,计算相应直线斜率k值,以k值的绝对值代表病灶的空间异质性,值越大则空间异质性越高,反之亦然。分别计算SUVmax、RI、PET/CT联合诊断及代谢空间异质性诊断肺良恶性病变的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值（positive predictive value,PPV）及阴性预测值（negative predictive value,NPV）。利用Mc Nemar test比较各诊断指标的差异性。绘制各诊断指标的ROC曲线并比较各指标AUC的差异性。结果:367例患者中,恶性252例,良性115例。252例恶性病灶中,无转移者123例,有转移者129例。病灶平均大小为28.06±14.84mm;平均SUVmax值为7.69±5.60。367例患者中行延迟显像的共134例,其中良性病灶延迟显像42例,恶性病灶延迟显像92例。与良性组相比,恶性组患者年龄大,且病灶大小、代谢值较良性组均显著增加（P均<0.001）,但延迟显像两组RI差异无统计学意义（P=0.113）。恶性病灶中,转移组SUVmax值较无转移组显著增加（P<0.001）,但延迟显像两组RI差异亦无统计学意义（P=0.274）。良、恶性组间SUVmax40%、50%、60%、70%阈值平均代谢体积差异有统计学意义,而无转移与转移组间SUVmax40%、50%、60%、70%、80%阈值差异均有统计学意义。对良、恶性病灶不同阈值代谢体积至同侧肺门角的距离（d40%-90%）进行直线拟合。两组斜率k绝对值的平均值分别为1.4002±0.6807、2.2848±1.5311,两组之间差异具有统计学意义（P<0.001）。良性、无转移及转移三组斜率k绝对值的平均值分别为1.4002±0.6807、1.8636±0.95169、2.6864±1.8441,说明三组病灶其代谢空间异质性依次增加,三组间两两比较差异有统计学意义（P<0.001）,同时也说明与肺良性病灶比较,肺恶性肿瘤高代谢区更趋向肺门侧分布。以SUVmax值≥2.5为诊断阳性指标,其诊断NSCLC的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为88.89%、6.96%、63.22%、67.67%、22.22%。以RI>0为诊断阳性指标,其诊断NSCLC的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为86.96%、19.05%、65.67%、70.18%、40.0%。PET/CT联合诊断NSCLC的灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为93.25%、38.26%、76.02%、76.80%、72.13%。肺良恶性病灶内代谢空间异质性分布具有显著差异,利用该差异对肺良恶性病灶进行鉴别诊断,诊断截断值为1.3553,相应灵敏度、特异度、准确性、PPV、NPV分别为72.62%、64.35%、70.03%、81.70%、51.75%。各项诊断指标ROC曲线下AUC分别为:以SUVmax值≥2.5为诊断阳性指标,其AUC为0.474（P=0.693）。以RI>0为诊断阳性指标,其AUC为0.597（P=0.073）。PET/CT联合诊断,其AUC为0.623（P=0.022）。肺良恶性病灶内代谢空间异质性分布参数斜率k诊断的AUC为0.723（P<0.001）。斜率k的诊断AUC明显高于其他三种诊断方法,差异有显著性（P<0.05）。结论:1.⁸F-FDG代谢空间异质性分布肺良、恶性病灶间具有显著差异性,即肺恶性病灶⁸F-FDG高代谢区更趋向肺门侧分布;2.与传统SUVmax、RI诊断指标相比,¹⁸F-FDG代谢空间异质性分布对肺良、恶性病灶诊断ROC曲线下面积最大,具有较高的价值,尤其能显著提高诊断特异性;第二部分:¹⁸F-FDG PET代谢空间异质性视觉分析对高¹⁸F-FDG摄取的不确定性肺结节及肿块的诊断价值目的:1.进一步明确肺良、恶性病灶间⁸F-FDG代谢空间异质性分布的特点及差异性。2.拟通过视觉分析这一简便、易行的方法评估⁸F-FDG代谢空间异质性分布对高代谢难定性的肺结节及肿块的诊断价值。方法:本研究回顾性研究了自2015年1月1日至2017年4月26日301例（186名男性和115名女性;平均年龄61.6±11.2岁;年龄范围21-89岁）接受了FDG PET/CT显像的可疑恶性肺结节或肿块的患者。¹⁸F-FDG代谢空间异质性分布的视觉评估:由两名具有10年PET/CT诊断经验的核医学医师独立分析,当两位医师的评分不一致时,将通过讨论达成共识。病变的近端区域定义为近同侧肺门附近的区域,远离同侧肺门的区域定义为远端区域。使用5分制评分标准来分析¹⁸F-FDG代谢空间分布特征。病灶得分≤2判定为阴性,得分≥3判定为阳性。用ROC曲线评估SUVmax、RI、PET/CT和¹⁸F-FDG代谢空间异质性视觉分析对高代谢难定性的肺结节及肿块的诊断效能。分别计算每种诊断方法的灵敏度、特异性、准确性、PPV和NPV。Mc Nemar检验用于比较¹⁸F-FDG代谢空间异质性视觉分析与其他方法的敏感性、特异性和准确性。通过使用Cohen的kappa系数（κ）确定视觉评分的观察者内变异性。结果:在所有的301个肺结节和肿块中,恶性194个（64.5%）,良性107个（35.5%）。病灶的平均最大直径为27.7±13.2 mm（范围8-63 mm）。恶性病灶中,180例（92.8%）评分≥3,表明恶性病变近端区¹⁸F-FDG代谢分布显著高于远端区域。良性病灶中,78例（72.9%）评分≤2,表明良性病变近端区¹⁸F-FDG代谢分布明显低于远端区。Cohen的kappa系数在两个观察者的视觉评分之间显示出良好的一致性,kappa值为0.635。SUVmax、RI、PET/CT及代谢空间异质性视觉分析诊断肺恶性肿瘤的灵敏度、特异性、准确性、PPV、NPV分别为100%、0%、64.5%、64.5%、0%;95.3%、26.2%、70.8%、71.2%、78.0%;95.9%、61.7%、83.7%、81.9%、83.7%及92.8%、72.9%、85.7%、86.1%、89.2%。诊断灵敏度方面,代谢空间异质性视觉分析与其他传统诊断方法差异无显著性（p>0.05）,但其特异性（72.9%）却显着高于SUVmax（0%）和RI（26.2%）（P均<0.001）。对不同分析方法绘制诊断肺良恶性病变的ROC曲线。SUVmax、RI、PET/CT和代谢空间异质性视觉分析的AUC分别为0.626、0.670、0.788和0.886。代谢空间异质性视觉分析的AUC显著大于SUVmax、RI和PET/CT（P均<0.05）。结论:1.肺良恶性病灶内¹⁸F-FDG代谢空间异质性分布具有差异性,肺恶性病灶高代谢趋向肺门侧分布,而肺良性病灶高代谢远向肺门侧分布。2.⁸F-FDG代谢空间异质性视觉分析操作简单、易行,并能显著提高肺内难定性的高代谢结节及肿块诊断的特异性,可作为一种新的辅助诊断分析方法运用于临床。第三部分非小细胞肺癌¹⁸F-FDG PET肿瘤内代谢异质性与病理参数的相关性研究目的:本研究的目的是评估非小细胞肺癌¹⁸F-FDG PET代谢异质性与其病理类型、分化程度和T分期之间的相关性。方法:对234例经术后病理证实为NSCLC的患者进行回顾性分析,所有患者术前均行¹⁸F-FDG PET/CT检查。以原发肿瘤病灶的40%容积阈值为基准,分别计算肿瘤内40-90%容积阈值的比值,并通过相关分析以获得相关系数,即为代谢异质性参数（metabolic heterogeneity factor,MHF）,MHF值越高,提示异质性越大。通过相关分析探讨肿瘤代谢异质性参数与肿瘤的病理类型、分化程度、T分期的相关性。结果:236个肺原发恶性肿瘤中,按病理类型分组:肺鳞癌（squamous cell carcinoma,SCC）69例、腺癌（adenocarcinoma,AC）133例、腺鳞癌（adenosquamous carcinoma,ASC）26例、大细胞肺癌（large cell carcinoma,LCC）8例。各病理类型间MHF值差异具有统计学意义（F=17.611,P=0.000）,其中SCC的MHF值与其他病理类型比较显著增高（P<0.01）。未分化、低、中、高分化组间MHF值差异具有统计学意义（F=23.932,P=0.000）,且随着肿瘤分化程度的减低,MHF值逐渐增加;T1、T2、T3期组间MHF值差异具有显著统计学意义（F=11.082,P=0.000）,且随着肿瘤T分期的增加,MHF值增加。Linear-by-linear association相关性分析显示肿瘤代谢异质性参数与肿瘤分化程度、T分期均具有明显相关性（P=0.000,0.032）。多因素回归分析显示,肿瘤MHF与T分期、肿瘤分化程度均存在统计学关联（P<0.01）。结论NSCLC的¹⁸F-FDG PET代谢异质性与病理参数密切相关,可用于从分子水平预测肿瘤的生物学行为,为肿瘤的诊断和治疗提供重要的生物学信息。