【摘 要】
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巨噬细胞是机体防御系统的重要组成部分,可以吞噬脂质,一旦脂质吸收与清除失衡,异常积累的脂质能导致细胞发生泡沫化,泡沫细胞的形成是引发动脉粥样硬化等心血管疾病的关键病理基础。研究表明,自噬是细胞脂质代谢的关键途径,自噬障碍会导致脂类积累,进而引发巨噬细胞泡沫化。Ca2+-calpain-Gsα信号途径是调节细胞自噬上游的重要通路。课题组前期发现从海带中分离纯化出的多糖均一组分LJP61A具有抗动脉粥
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巨噬细胞是机体防御系统的重要组成部分,可以吞噬脂质,一旦脂质吸收与清除失衡,异常积累的脂质能导致细胞发生泡沫化,泡沫细胞的形成是引发动脉粥样硬化等心血管疾病的关键病理基础。研究表明,自噬是细胞脂质代谢的关键途径,自噬障碍会导致脂类积累,进而引发巨噬细胞泡沫化。Ca2+-calpain-Gsα信号途径是调节细胞自噬上游的重要通路。课题组前期发现从海带中分离纯化出的多糖均一组分LJP61A具有抗动脉粥样硬化活性,本论文以该多糖为实验材料,采用Ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化为实验模型,以Ca2+-calpain-Gsα信号通路为切入点,研究LJP61A调节自噬抑制巨噬细胞泡沫化的作用机制,主要实验结果如下:（1）LJP61A对Ca2+-calpain-Gsα信号通路的调控作用。研究发现,在LJP61A抑制巨噬细胞泡沫化的过程中,与模型组相比,LJP61A可显著抑制细胞内calpain酶活性,降低Ca2+、cAMP和IP3的含量,同时下调calpain1、calpain2和Gsα的蛋白表达,提示LJP61A对巨噬细胞自噬的调控作用可能与Ca2+-calpain-Gsα信号通路有关。（2）LJP61A通过Ca2+-calpain-Gsα信号通路调控自噬进而抑制巨噬细胞泡沫化。为了验证LJP61A是否通过Ca2+-calpain-Gsα信号途径发挥调控作用,分别采用Ca2+抑制剂（BAPTA-AM）和calpain抑制剂（Calpeptin）处理细胞。结果表明,与未加抑制剂的组别相比,Ca2+抑制剂和calpain抑制剂均可显著降低细胞内Ca2+、cAMP和IP3的含量,同时显著抑制calpain1、calpain2和Gsα的蛋白表达。此外,加入抑制剂后,LJP61A均能进一步呈剂量依赖性地提高自噬相关基因（LAMP1、Atg5和CathepsinD）的mRNA表达水平,上调自噬标志蛋白LC3 Ⅱ、Beclin1的蛋白水平,抑制p62的表达。同时还发现,两种抑制剂均能增强LJP61A对巨噬细胞泡沫化的抑制作用,可进一步下调CD36和ACAT1的mRNA水平,上调LXR-α的mRNA和ABCA1、ABCG1的蛋白水平,降低细胞内TC、FC含量,减少胞内脂质的蓄积。以上结果表明,LJP61A可通过调控Ca2+-calpain-Gsα信号通路,调节下游自噬标志因子的表达,维持脂类代谢的平衡,从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化。
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