【摘 要】
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背景肿瘤细胞周围浸润多种免疫细胞,如CD8+T细胞等。这些免疫细胞行使了不同的功能,既有促进清除肿瘤细胞的,也有协助肿瘤细胞免疫逃逸或者侵袭转移的。CD8+T细胞在肿瘤的清除中发挥了重要作用,正常它们会识别提呈的肿瘤抗原后开始活化,增殖,释放效应分子杀伤肿瘤细胞,但是肿瘤微环境的T细胞常表现为多种异常,包括浸润障碍,接受抗原提呈障碍,代谢紊乱,免疫抑制过强,TCR信号缺陷等。近年来免疫疗法已经在临
【基金项目】
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广州市产学研协同创新重大专项（201704020071）； 广东省杰出青年科学基金（2015A030306048）； 国家自然科学基金青年项目（81600496）； 国家自然科学基金面上项目（81573015）； 广东省重点领域研发计划精准医学与干细胞专项（201
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背景肿瘤细胞周围浸润多种免疫细胞,如CD8+T细胞等。这些免疫细胞行使了不同的功能,既有促进清除肿瘤细胞的,也有协助肿瘤细胞免疫逃逸或者侵袭转移的。CD8+T细胞在肿瘤的清除中发挥了重要作用,正常它们会识别提呈的肿瘤抗原后开始活化,增殖,释放效应分子杀伤肿瘤细胞,但是肿瘤微环境的T细胞常表现为多种异常,包括浸润障碍,接受抗原提呈障碍,代谢紊乱,免疫抑制过强,TCR信号缺陷等。近年来免疫疗法已经在临床大力开展,但目前疗效还很局限,导致肿瘤抗原特异性CD8+T细胞失去功能的机制有待更进一步地揭示。Acvr2a是一类跨膜受体,分为胞外段（结合配体）、跨膜段以及胞内段（具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性）。目前Acvr2a在肿瘤中的报道较少,Acvr2a对于肿瘤细胞的直接作用方式也不明确。前期实验显示过表达Acvr2a不影响4T1细胞的体外生长,却会抑制其体内生长,因此猜想Acvr2a是不是可以活化体内的抗肿瘤免疫反应?那么是不是靶向Acvr2a就可以增强肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的功能呢?目的研究Acvr2a对肿瘤细胞体内外生长和抗T细胞杀伤的作用。方法应用CCK8和平板克隆实验检测4T1细胞和MC38细胞的体外生长。通过体内成瘤实验检测4T1细胞和MC38细胞的体内生长。借助Ki67检测4T1细胞在体内的增殖。应用HE、CD45/3/8/4染色,裸鼠成瘤实验,CD8清除抗体注射检测Acvr2a是否影响了 T细胞免疫反应。通过小鼠单双侧成瘤实验和PD-1阻断抗体注射检测过表达Acvr2a是否可以增强抗肿瘤免疫反应和肿瘤细胞对PD-1阻断抗体的敏感性。应用肿瘤浸润淋巴细胞检测,质谱分析,RNA-seq探究Acvr2a发挥作用的具体机制。结果1、4T1细胞过表达或者干扰Acvr2a和MC38细胞过表达Acvr2a,CCK8和平板克隆形成没有变化;2、过表达Acvr2a会抑制4T1细胞的体内生长,延长小鼠存活时间和减少自发肺转移灶的形成;干扰Acvr2a会促进4T1细胞的体内生长,缩短小鼠存活时间和增加自发肺转移灶的形成;过表达Acvr2a会抑制MC38细胞的体内生长。3、4T1细胞过表达和干扰Acvr2a,在体内的Ki67没有变化;4、Acvr2a通过T细胞影响4T1细胞的体内生长,特别是CD8+T细胞。5、小鼠双侧乳腺同时分别接种对照组和Acvr2a过表达组细胞,双侧注射组中的对照组细胞相对于单独注射对照组细胞生长减慢;Acvr2a过表达联合PD-1阻断抗体注射明显抑制4T1细胞的体内生长。6、过表达Acvr2a增加CD8+T细胞的数目,但不影响其增殖和颗粒酶B的合成。结论1、过表达或者干扰Acvr2a不影响4T1细胞和MC38细胞的体外生长;2、过表达Acv2a不利于4T1细胞和MC38细胞的体内生长,干扰Acvr2a有利于4T1细胞的体内生长;3、Acvr2a不影响4T1细胞在体内的增殖;4、Acvr2a通过T细胞影响4T1细胞的体内生长;5、过表达Acvr2a增强抗肿瘤免疫反应和肿瘤细胞对PD-1阻断抗体的敏感性。
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