多柔比星是一种临床上常见的化疗药,它可以穿透细胞膜进入细胞,与染色质结合,通过其平面环插入碱基对之间与DNA结合形成复合物,严重干扰DNA合成、RNA合成和蛋白质合成,发挥抗肿瘤的作用。多柔比星的临床应用由于其对健康组织的毒性而受到限制,其中最显著的副作用是剂量依赖的心肌病和充血性心力衰竭。多柔比星的心脏毒性,一种可能的原因是,多柔比星可以增加心肌细胞的氧化应激水平以及引起DNA断裂等,进而导致心肌细胞的凋亡；另一种可能的原因是,多柔比星会破坏心肌细胞肌小节结构,由于肌小节结构的完整对于心肌细胞的功能至关重要,所以肌小节结构的破坏会导致心脏功能失常以及心肌病。我们实验室之前的研究发现,NAD+依赖的三类组蛋白去乙酰化酶SIRT1可以影响心肌细胞的生存和凋亡,结合文献报道,我们知道,SIRT1在一定剂量范围内的过表达,可以对抗心肌肥厚及衰老。很多研究表明,SIRT1可以在多种细胞和组织中发挥促生存的作用,其作用来自于其抗氧化应激的能力和抗凋亡的能力。蒽环类化疗药多柔比星也可引起细胞氧化应激反应和细胞凋亡,这提示,SIRT1很有可能对多柔比星引起的心脏毒性有保护作用。为验证我们的假说,我们首先用多柔比星处理原代心肌细胞和H9C2细胞,发现SIRT1的表达水平随多柔比星处理时间的延长先升高再降低,细胞凋亡的标志Cleaved Capase3表达水平也随处理时间延长逐渐增加,并且其增加与SIRT1表达水平下降相对应,说明SIRT1可能在这个过程中发挥了保护作用。通过构建SIRT1过表达的腺病毒和SIRT1干扰的腺病毒,感染大鼠原代心肌细胞,发现SIRT1过表达可以剂量依赖地降低多柔比星诱导的心肌细胞凋亡,而SIRT1干扰会明显增加多柔比星诱导的心肌细胞凋亡,证实外源和内源的SIRT1对于多柔比星引起的心肌细胞凋亡都有保护作用。当对小鼠腹腔注射多柔比星时,其急性毒性会引起小鼠死亡。为说明SIRT1对这一过程的作用,我们对心脏特异性SIRT1H363Y转基因小鼠腹腔注射多柔比星。SIRT1H363Y为负显性抑制型,其在心脏内过表达会抑制内源性SIRT1的活性。我们发现转基因小鼠在多柔比星给药时的死亡率会明显升高,说明当小鼠心脏的SIRT1活性被抑制时,对于多柔比星的急毒性会更加敏感,提示SIRT1对于多柔比星在小鼠整体水平的急毒性也具有保护作用。综上所述,我们发现心肌细胞在多柔比星的刺激下,SIRT1表达水平先升高后降低,其表达水平的降低伴随着细胞凋亡的增加；SIRT1过表达可以降低多柔比星引起的心肌细胞凋亡；而干扰SIRT1表达后,心肌细胞的凋亡明显增加；对于SIRT1H363Y转基因动物,SIRT1活性受到抑制,其在多柔比星刺激下的生存率较同窝野生型显著下降。证明SIRT1是一个新的对抗多柔比星引起的心肌细胞凋亡的细胞保护因子。