【摘 要】
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背景:子宫内膜异位症（Endometriosis,EM）是炎性依赖的慢性妇科病,虽为良性疾病但其具有的恶性行为导致其难治愈、易复发,加上治疗所需的经济负担,长期对患者的身心造成痛苦。深入探索发病原因,探寻明确的发病机制,始终是内异症研究者们关注的热点问题。MicroRNA（miRNA）是一类非编码小RNA,多项研究发现其能够参与多种疾病发展进程,包括内异症。目的:本论文主要探究内异症中miRNA的
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背景:子宫内膜异位症（Endometriosis,EM）是炎性依赖的慢性妇科病,虽为良性疾病但其具有的恶性行为导致其难治愈、易复发,加上治疗所需的经济负担,长期对患者的身心造成痛苦。深入探索发病原因,探寻明确的发病机制,始终是内异症研究者们关注的热点问题。MicroRNA（miRNA）是一类非编码小RNA,多项研究发现其能够参与多种疾病发展进程,包括内异症。目的:本论文主要探究内异症中miRNA的异常表达及其对内异症细胞生物学表型的影响,进一步阐释内异症的发病机制。方法:本论文首先基于高通量基因测序技术,在正常子宫内膜及内异症患者异位内膜间构建miRNA的差异表达谱;随后结合多个数据库,预测出上述miRNA所调控的靶基因,完成基因功能注释（GO-Analysis）与KEGG初步分析;应用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）扩大样本量,验证关键miRNA及其潜在靶基因表达趋势,作相关性分析;基于数据库构建miRNA-gene调控网络;锚定miR-98-5p,通过CCK-8、碘化丙啶（Propidium,PI）单染流式细胞术、细胞划痕与Transwell等分析其对于HESC细胞增殖、迁移、侵袭与纤维化的影响;采用双荧光素酶报告基因,明确miR-98-5p与潜在靶基因MKP-1的靶向关系;通过细胞转染、药物诱导等,多方验证miR-98-5p与炎症反应之间的关系。结果:（1）内异症患者异位内膜组织中有69个miRNAs存在差异表达,其中22个miRNAs呈现上调表达,47个显著下调;显著差异上调的miRNAs调控潜在靶基因1079个,显著差异下调的miRNAs调控1345个潜在靶基因;差异表达miRNAs调控靶基因作用于蛋白质修饰、发育调控、细胞代谢和形态结构等;KEGG分析显示,靶基因富集于蛋白质功能、自噬及MAPK信号通路中。（2）miR-98-5p、let-7c-5p、miR-200b-3p、miR-200c-3p 的表达情况与测序结果一致;检测miRNAs潜在靶基因ADIPOR2、MKP-1、PGRMC1与ZEB2表达量,得到相关性分析结果。（3）筛选出miR-98-5p并成功构建其过表达与抑制细胞模型,体外验证miR-98-5p对HESC细胞的抑增殖、促迁移、促侵袭的作用;发现miR-98-5p通过上调纤维化形成相关因子COL-1α、COL-3α、COL-4α1的表达,进而诱导内异症患者异位病灶的纤维化,加速异位病灶的形成。（4）明确了miR-98-5p靶向MKP-1的3’UTR种子序列,抑制MKP-1的表达,进而导致p38 MAPK磷酸化的激活。（5）分析了miR-98-5p与炎症反应的相关性:miR-98-5p靶向MKP-1阻碍p38 MAPK去磷酸化,诱导下游炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8和MCP-1高表达,同时内异症的炎症微环境又进一步诱导miR-98-5p的升高,形成恶性正反馈。结论:在内异症病理过程中miRNAs存在明显的差异表达,参与疾病发展,miR-98-5p通过靶向调控MKP-1表达,抑制子宫内膜细胞增殖,促进迁移、侵袭,加速细胞纤维化,促进p38 MAPK磷酸化水平,诱导下游炎症因子表达,促进内异症的发生发展。
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