研究背景:骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一种异质性、克隆性造血干细胞疾病,以外周血细胞减少和骨髓发育不良为特征,并易进展转变为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）。目前,骨髓造血干细胞移植是可能治愈MDS的唯一手段。但绝大多数的MDS患者由于发病年龄较大,不符合骨髓移植的条件。地西他滨、低甲基化药物、阿扎胞苷等药物是MDS患者的常用的临床治疗药物,然而它们的治疗效果仍不理想,且易出现耐药,这为MDS临床治疗带来了巨大挑战。RSL3是一种小分子化合物,能够在多种癌症中诱导细胞死亡,或增强某些标准治疗药物的治疗效果,而不影响正常细胞活力。因此,本研究深入探究RSL3在MDS疾病治疗中的作用机制,可为MDS提供一种新的治疗策略。研究方法:通过CCK8实验检测RSL3对MDS细胞活力的影响,此外,分别检测铁死亡抑制剂Lip-1和Fer-1、铁螯合剂DFO、凋亡抑制剂Z-VAD-FMK、自噬抑制剂CQ和坏死抑制剂nec-1对RSL3诱导的细胞活力的回复作用。通过流式细胞术检测RSL3处理后的MDS细胞凋亡水平和活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平,以及ROS抑制剂乙酰半胱氨酸（acetylcysteine,NAC）对RSL3影响的细胞活力、凋亡水平和ROS水平的回复作用。使用转录组测序分析RSL3处理MDS细胞后的基因转录组表达谱的变化,利用GO和KEGG富集分析鉴定差异基因的功能。利用蛋白质免疫印迹检测RSL3处理后的MDS细胞中凋亡相关蛋白的表达和转录因子Myb的表达。使用q RT-PCR和蛋白质免疫印迹检测Myb的敲低和过表达效率。使用上述方法检测过表达Myb对RSL3诱导的细胞活力的回复效果、NAC对RSL3诱导的Myb表达降低的回复效果以及Myb表达变化对Bcl-2表达的影响。研究结果:RSL3能够以浓度依赖性抑制MDS细胞活力。挽救实验结果表明,RSL3诱导MDS细胞活力抑制的主要方式可能是细胞凋亡,而不是铁死亡、自噬和坏死。RSL3能够调控凋亡相关的蛋白表达,包括cleaved PARP、Bcl-2和cleaved caspase 3。进一步的研究表明,RSL3升高了MDS细胞内ROS水平,降低ROS水平能够回复RSL3诱导的MDS细胞凋亡。通过生信联合分析RSL3处理MDSL细胞的转录组测序数据与GEO数据库（GSE114869）中MDS患者骨髓单个核细胞测序数据,我们筛选出了Myb这一重要潜在靶标。有趣的是,RSL3能以浓度依赖性降低Myb的蛋白表达,过表达Myb能够回复RSL3诱导的细胞活力降低。此外,NAC能够回复RSL3诱导的Myb蛋白表达降低,敲低或过表达Myb正向调控MDS细胞中Bcl-2的蛋白水平,过表达Myb能够回复RSL3诱导的Bcl-2表达降低。结论:我们的研究结果表明,RSL3主要通过诱导MDS细胞凋亡发挥抗MDS作用,其诱导的MDS细胞凋亡依赖ROS途径。RSL3降低转录因子Myb表达,从而靶向抑制其下游抗凋亡基因Bcl-2基因转录表达,即通过ROS/Myb/Bcl-2调控轴促进MDS细胞凋亡。