骨骼是人体的一种主要组织类型,在机体活动中起着重要作用。而骨密度（Bone Mineral Density,BMD）被认为是骨强度和骨折风险的重要决定因素,也是当今临床用来评估骨质疏松和骨折风险的金标准。骨密度的变化可导致严重的骨相关疾病,如骨质疏松症甚至骨质疏松性骨折。骨面积或骨大小（Bone Size,BS）在近年的相关研究中被认为是影响骨强度和导致骨质疏松性骨折的另一重要因素。这两种性状在骨质疏松症（Osteoporosis）的发生中起到了重要作用,且它们在个体之间的不同均主要由遗传引起,其遗传机理相互关联。目前,针对骨密度的相关研究较多,而对骨面积以及二者共同的遗传机理的认识仍然比较匮乏,亟需进一步的研究。本论文以鉴定骨密度和骨面积共同遗传易感位点为主要目标,开展了相关研究。第一章研究目的本章研究旨在鉴定与髋部骨密度（Hip bone mineral density,HBMD）和髋部骨面积（Hip bone size,HBS）同时相关的多效性遗传易感位点,并对鉴定的变异位点进行功能注释,以探究相关基因在HBMD和HBS变异中的作用模式。研究方法本章研究使用双变量全基因组关联分析研究（Bivariate Genome-wide Association Analysis Study,Bivariate GWAS）方法,以HBMD和HBS为研究表型,在由来自5个不同样本的6,175名参与者组成的发现样本中进行了双变量GWAS研究,鉴定与表型显著相关的易感位点。随后,在由来自UK Biobank（N=426,824）和deCODE（N=28,954）的数据组成的重复验证样本中进行了重复验证,并对验证成功的结果进行了进一步的功能注释,以探索相关基因在研究表型的变异中所起到的潜在作用机制。研究结果本研究在全基因组显著性水平（p=5.0×10-8）上,在发现样本中鉴定了 2个遗传基因座,并在验证样本中成功重复验证。2个基因座分别是2q37.1,代表SNP为rs 7575512,发现样本中p值为1.49×10-10,验证样本中p值为0.05;6q26,代表SNP为rs1040724,发现样本中p值为1.95×10-8,验证样本中p值为0.03。功能注释结果显示,鉴定出来的SNP在巨噬细胞、淋巴母细胞、外周血单核细胞等骨发育相关细胞系中有 cis-eQTL（cis-expression quantitative trait loci）活性和增强子活性,相关功能机制也在先前的动物研究中被证实。这些证据表明,研究鉴定的遗传变异位点在骨形成中发挥了重要的生理作用。结论通过对HBMD和HBS进行了双变量GWAS研究,我们鉴定了 2个多效性遗传易感位点,并进行了功能注释。我们的研究发现加深了大家对HBMD和HBS的共同遗传结构的了解,并进一步增强了对骨质疏松性骨折潜在机制的理解。第二章研究目的本章研究旨在鉴定同时影响腰椎骨密度（Lumbar spine bone mineral density,LS-BMD）和腰椎骨面积（Lumbar spine bone size,LS-BS）的多效性遗传易感位点,并探讨变异位点在骨质疏松性骨折发生发展过程中的潜在作用机制。研究方法本章研究使用双变量全基因组关联分析研究（Bivariate Genome-wide Association Analysis Study,Bivariate GWAS）方法,以 LS-BMD 和 LS-BS 为研究表型,在由来自7个不同样本的13,547名参与者组成的发现样本中进行了双变量GWAS研究,鉴定与两个表型显著相关的易感位点。随后在由来自UK Biobank（N=426,824）和deCODE（N=28,954）的数据组成的重复验证样本中进行了重复验证。随后对验证成功的SNP进行了 eQTL分析,以研究这些SNPs在基因表达过程中的作用,而进一步的功能注释,对相关基因在表型变异中的潜在机制进行探索。研究结果我们在发现样本鉴定了 7个多效性位点（共计包含了 232个SNPs）达到全基因组显著性水平（双变量p值范围从9.43×10-14至4.55×10-8）,并在验证样本中成功重复验证了其中的6个。eQTL分析表明,绝大多数鉴定的代表SNPs或其代理SNPs在骨相关组织（例如骨骼肌、单核细胞和原代成骨细胞）中发挥了 cis-eQTL活性。进一步的功能注释证实,这些鉴定的基因座或代表SNP在骨骼相关发育过程中起到了重要作用。结论通过对LS-BMD和LS-BS进行了双变量GWAS研究,我们鉴定了 6个多效性遗传易感位点,并对其进行了详细的功能注释。我们的研究结果促进了大家对LS-BMD和LS-BS的共同遗传结构的了解,并增强了我们对骨质疏松性骨折潜在机制的理解。