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第一部分靶向生长抑素受体的显像研究内容Ⅰ68Ga-DOTA-TATE PET/CT 与 18F-FDG PET/CT在诊断异位ACTH肿瘤中的头对头比较研究研究目的:异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）肿瘤的定位在临床上具有较大的挑战性。本研究比较了 68Ga-DOTATATE（68Gallium-DOTA-（Tyr3）-octreotate）PET/CT（Positron emission tomography/computed tomography）和18F-FDG（2-deoxy-2-[fluorine-18]fluoro-D-glucose）PET/CT 对异位 ACTH 肿瘤的诊断价值。研究方法:本研究共纳入了 36例临床怀疑为异位ACTH肿瘤的患者。所有患者在入组后4周内都接受了 68Ga-DOTATATE PET/CT和18F-FDG PET/CT的头对头检查。其中23人发现了可疑病灶,并接受了手术切除或活检。对术后取得的组织进行SSTR2（somatostatinreceptor2）和ACTH的免疫组化染色,确诊的依据是组织病理结果。研究结果:23例患者中共有20例患者被病理确诊为异位ACTH肿瘤。在这20例经病理证实的异位ACTH肿瘤患者中,68Ga-DOTATATE PET/CT能正确检出15例患者的病灶,检出率为75.0%,其SUVmax的分布范围为1.4～20.7（平均6.7±5.5）;18F-FDGPET/CT能正确检出12例患者的病灶,检出率为60.0%,其SUVmmax的分布范围为1.8～10.0（平均 4.0 ± 2.1）。此外,68Ga-DOTATATE PET/CT 检出了 6 例 18F-FDG摄取阴性患者的异位ACTH病灶;而18F-FDG PET/CT也检出了 3例68Ga-DOTATATE摄取阴性患者的异位ACTH病灶。通过68Ga-DOTATATE PET/CT和18F-FDG PET/CT的联合检测,18例患者的病灶被检出,检出率为90.0%。研究结论:68Ga-DOTATATE PET/CT和18F-FDG PET/CT在对异位ACTH肿瘤的定位和鉴别中起着互补作用。68Ga-DOTATATE PET/CT联合18F-FDG PET/CT的检出率较 68Ga-DOTATATE PET/CT 或 18F-FDG PET/CT 高。第二部分靶向生长抑素受体的核素治疗研究内容Ⅱ递增剂量的177Lu-DOTA-EB-TATE单次治疗晚期神经内分泌肿瘤的初步研究研究目的:177Lu-DOTA-EB-TATE（Lutetium-177-1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacid-Evansblue-octreotate）是一种经伊文思兰（Evansblue,EB）修饰的放射性核素标记的生长抑素类似物。本研究主要评估递增剂量的177Lu-DOTA-EB-TATE单次治疗晚期、进展性神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor,NET）的安全性和有效性。研究方法:前瞻性入组33例晚期、进展性NET患者,并随机分成4组。A组为对照组,B～D组为递增剂量组:A组（n=6,平均年龄43±12岁）,给予单次约3.7 GBq（100 mCi）177Lu-DOTA-TATE 作为对照组;B 组（n=7,平均年龄 55±7 岁）,给予单次约 1.11 GBq（30mCi）177Lu-DOTA-EB-TATE;C 组（n=6,平均年龄 55±10岁）,给予单次约1.85 GBq（50mCi）177Lu-DOTA-EB-TATE;D组（n=14,平均年龄50±10岁）,给予单次约3.7 GBq（100 mCi）177Lu-DOTA-EB-TATE。治疗后评估治疗相关的不良反应及疗效。根据美国国家癌症研究所制定的第五版不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 5.0,CTCAE v.5.0）对治疗相关不良事件进行分级。在治疗前和治疗后2～3个月行68Ga-DOTATATE PET/CT检查以评估治疗效果。选取最长直径≥2.0 cm病灶的SUVmax进行统计,同一患者选取的病灶不超过5个,其中同一器官选取的病灶不超过2个。研究结果:所有患者对177Lu-DOTA-EB-TATE/177Lu-DOTA-TATE有较好的耐受性。A～C组在给药期间或治疗后均未观察到3级及以上的血液毒性和肝肾毒性。D组有2例患者在治疗后出现了 3级血液毒性,但这2例患者在治疗前均接受了多疗程的化疗。参照 EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）标准,治疗后A～D组的部分缓解率分别为16.7%（1/6）、0%（0/7）、50%（3/6）和50%（7/14）。治疗结束后,C组和D组病灶的SUVmax显著下降（分别为:ΔSUVmax%=-17.4±29.3%;ΔSUVmax%=-15.1±39.1%）,但 B 组病灶的 SUVmax 显著增高（ΔSUVmax%=30.0±68.0%）,对照组 A 组病灶的 SUVmax则轻度增加（ASUVmax%=5.4±45.9%）。选择基线SUVmax在15～40之间的病灶进一步比较发现,B～D组的SUVmax均有所下降,且与对照组A组（ΔSUVmax%=8.4±48.8%）比较均显著下降（B 组:ΔSUVmax%=-7.3 ± 24.5%,P= 0.214;C 组:ΔSUVmax%=-34.9±12.4%,P=0.001;D 组:ΔSUVmax%=17.9±19.7%,P=0.012）。177Lu-DOTA-EB-TATE 组（B～D组）下降的 SUVmax（ΔSUVmax%=-19.0±21.5%）与 177Lu-DOTA-TATE 组（A 组）比更显著（P=0.045）。研究结论:177Lu-DOTA-EB-TATE的耐受性较好,且比177Lu-DOTA-TATE在治疗晚期、进展性神经内分泌肿瘤上更有效。1.85 GBq（50 mCi）和3.7 GBq（100 mCi）的 177Lu-DOTA-EB-TATE 比低剂量 1.11 GBq（30 mCi）的 177Lu-DOTA-EB-TATE 更有效。但该结论仍需开展多疗程、随访时间更长的研究来证实。研究内容Ⅲ 多疗程177Lu-DOTA-EB-TATE治疗晚期神经内分泌肿瘤的安全性及疗效性研究研究目的:本研究旨在评估长效放射性核素标记的生长抑素类似物177Lu-DOTA-EB-TATE多疗程治疗晚期、进展性神经内分泌肿瘤（NETS）的安全性和有效性。研究方法:共前瞻性纳入了 32例晚期、进展性NET患者,并随机分成3组接受递增剂量的 177Lu-DOTA-EB-TATE 治疗:A 组（1.17±0.09 GBq/疗程,n= 12）;B 组（1.89±0.53 GBq/疗程,n=6）;C组（3.97±0.84 GBq/疗程,n=14）。计划每个人接受三个疗程的治疗。治疗相关不良事件（adverseevent,AE）根据CTCAE v.5.0标准进行分级。治疗疗效参照EORTC标准和实体瘤治疗疗效PET（Positron Emission Tomography）评价标准（PET Response Criteria in Solid Tumor,PERCIST）。研究结果:患者对177Lu-DOTA-EB-TATE有较好的耐受性,未出现4级及以上的危及生命的不良反应。B组和C组分别有1例患者（血小板减少症）和3例患者（血小板减少症,其中1例合并贫血）出现了 3级血液毒性。A组和C组各有1例患者出现了 3级肝毒性。三组中均未观察到任何级别的肾毒性。当参考EORTC标准时,A～C组的总体疾病反应率（Disease Response Rates,DRR）相近,分别为50.0%、50.0%和42.9%;但B组和C组的总体疾病控制率（Disease Control Rates,DCR）比A组高,分别为66.7%、83.3%和71.5%。当参考PERCIST标准时,A～C组的DRR均较参考EORTC标准时低,但DCR与之相似。当选择基线SUVmax在15到40范围之间的病灶进行比较时发现,第一疗程治疗结束后,A组病灶的SUVmax升高（ΔSUVmax%=2.1±40.8）,但 B 组和 C 组的 SUVmax 显著下降（Δ SUVmax%分别为-38.7± 10.0和-14.7±20.0）（P=0.001）;但在第3疗程治疗结束后,各组的SUVmax都有所下降（Δ SUVmax%分别为-6.9±42.3,-49.2±30.9 和-11.9±37.9,P=0.044）。研究结论:NET患者对高达3.97 GBq/疗程的177Lu-DOTA-EB-TATE仍具有良好的耐受性。在肿瘤控制方面,1.89GBq/疗程和3.97 GBq/疗程的177Lu-DOTA-EB-TATE较稍低剂量的1.17 GBq/疗程的177Lu-DOTA-EB-TATE更有效。研究内容Ⅳ多肽受体介导的放射性核素治疗晚期甲状腺髓样癌的安全性及疗效性研究研究目的:晚期、进展性甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）的治疗方案极少,因此病情进展往往较迅速,预后不良。多肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT）在胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗中取得了显著的成功,因此也被建议用于生长抑素受体（SSTR）阳性的MTC的治疗。但是目前关于该适应症的有效性和长期存活率的证据仍然有限。本研究旨在评估PRRT治疗SSTR阳性的、晚期、进展性MTC患者的安全性、有效性及生存率。研究方法:共纳入了 28例SSTR阳性的、晚期、进展性MTC患者（男/女=15/13,平均年龄49±14岁）,并给予177Lu/90Y标记的生长抑素类似物进行PRRT治疗。治疗相关不良事件（AE）根据CTCAE v.5.0进行分级。治疗疗效参照EORTC和实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1）。Kaplan-Meier分析用于计算无进展生存期PFS（progress free survival）和总生存期OS（overall survival）。Cox回归分析以确定与PFS和OS相关的预后因子。研究结果:所有患者共接受了 77个疗程的PRRT治疗（平均累积给药剂量为16.0±7.8 GBq）,随访时间为3～140个月不等。随访期间只有一例（4%）患者出现了 3级贫血,其余患者均未观察到3级及以上的急性或长期血液毒性/肝肾毒性。参考RECIST 1.1标准,PRRT治疗后3～4个月的疾病控制率（DCR）为56.0%（部分缓解率,12.0%;疾病稳定率,44.0%）。参考EORTC标准,其DCR较高,为72.0%。中位OS和PFS分别为63.7个月和10.1个月。一年存活率为84%,3年为65%,5年为57%,10年为18%。一年的PFS为42%,2年为21%,5年为13%。MTC伴骨转移的患者的OS和PFS较无骨转移的患者差（中位OS,58.7个月vs 92.3个月,P=0.035[HR,2.7;95%CI,0.92-7.84];中位 PFS,8.5 个月vs 12.8 个月,P=0.592[HR,1.2;95%CI,0.56-2.76]）。研究结论:PRRT治疗对SSTR 阳性的、晚期、进展性MTC患者是安全且有效的。骨转移是OS的独立危险因素。第三部分靶向生长抑素受体的核素治疗的预后研究内容Ⅴ18F-FDG PET/CT对核素治疗晚期神经内分泌肿瘤的预后价值研究研究目的:回顾性研究18F-FDG PET/CT在495例接受了多肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT）的、晚期神经内分泌肿瘤（NETs）患者中的预后价值。研究方法:回顾性纳入了 495例接受了 177Lu和/或90Y-DOTATOC/DOTATATE治疗的患者。所有患者在PRRT治疗前均接受了 68Ga-DOTATOC/TATE/NOC PET/CT和18F-FDGPET/CT检查。随访时间为3～189个月。OS和PFS从PRRT治疗开始计算。Kaplan-Meier生存分析、对数秩检验和Cox回归分析用于计算OS和PFS,及其相关的预后因子。研究结果:PRRT治疗前,382例（77.2%）患者的18F-FDGPET/CT呈阳性,113例（22.8%）患者的 18F-FDG PET/CT 呈阴性,而 495 例（100.0%）患者的 68Ga-DOTATOC/TATE/NOC PET/CT呈阳性。中位PFS和OS分别为19.6个月和58.7个月。18F-FDG PET/CT 阳性患者的OS和PFS均较18F-FDG PET/CT阴性患者短（中位 OS,53.2 个月vs 83.1 个月,P＜0.001;中位 PFS,18.5 个月vs 24.1 个月,P=0.002）。在胰腺来源的NET患者中,18F-FDGPET/CT阳性患者的OS也较18F-FDG PET/CT 阴性患者短（中位 OS:52.8 个月vs 114.3 个月,P＜0.001）。在 18F-FDG PET/CT阳性患者中,（68Ga-SSTR摄取最高的病灶的SUVmax）/（18F-FDG摄取最高的病灶的SUVmax）＞2的患者的OS较比值＜2的患者高（中位OS:53.0个月vs 43.4个月,P=0.030）。在完全不摄取18F-FDG（完全“不匹配”成像模式）的患者中,68Ga-SSTR PET/CT 上病灶 SUVmax＞15.0 的患者的 OS 较 SUVmax≤15.0 的患者的高（中位OS:108.3个月vs 76.9个月）。研究结论:18F-FDG PET 阳性病变的存在是PRRT治疗NET患者的独立危险因素。18F-FDG PET/CT代谢显像与68Ga-SSTR PET/CT分子显像在预测PRRT治疗的预后方面优势互补。其中,SSTR高表达且18F-FDG PET/CT显像阴性的患者预后最好。