【摘 要】
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目的:变应性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)是由IgE抗体介导的对吸入性过敏原的免疫反应而引起鼻黏膜非感染性炎症疾病。目前,针对其发病机制的研究虽然不断深入,但仍未得到完全阐释,且临床治疗手段仍难以取得满意的疗效。嗜酸性粒细胞(eosinophils,Eos)是变应性鼻炎以及很多炎症性疾病典型的效应细胞,在变应性疾病的气道或者皮下组织,通常都有大量的Eos的积聚。然而,Eos在局部
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目的:变应性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)是由IgE抗体介导的对吸入性过敏原的免疫反应而引起鼻黏膜非感染性炎症疾病。目前,针对其发病机制的研究虽然不断深入,但仍未得到完全阐释,且临床治疗手段仍难以取得满意的疗效。嗜酸性粒细胞(eosinophils,Eos)是变应性鼻炎以及很多炎症性疾病典型的效应细胞,在变应性疾病的气道或者皮下组织,通常都有大量的Eos的积聚。然而,Eos在局部组织中积聚的机制仍然不完全清楚,其中细胞凋亡抵抗可能是Eos积聚的原因之一。Twist1是一种凋亡抑制蛋白,而Ras与癌细胞抗凋亡形成相关,经查阅文献,它们与Eos的抗凋亡作用仍未被报道。因此,本研究的目的是探讨Twist1在鼻粘膜Eos增多中的作用及其机理,进一步揭示变应性鼻炎的发生发展机制,为临床中开发更有效的治疗提供科学理论依据。方法:1.收集AR及nAR患者鼻黏膜标本,评估两组患者鼻黏膜组织中Eos的数量及鼠肉瘤(Rat Sarcoma,Ras)蛋白的活化水平;Eos中加入顺铂诱导凋亡,流式细胞术评估细胞凋亡情况。2.提取Eos总RNA行RNA测序分析,检测Twist1 mRNA的表达并评估其与Ras活化水平的相关性。3.EoL-1s细胞株中加入卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)-IgG致敏并激发,检测Eos中加入FTS(Ras抑制剂)后Twist1的蛋白及Ras活化水平。利用RNA干扰技术敲除EoL-1s细胞的HIF-1α,检测p38、磷酸化p38和HIF-1α含量以及Twist1蛋白及mRNA水平,评估MAPK-HIF-1α信号通路介导Ras上调Twist1在Eos中的作用。4.从AR患者鼻黏膜组织中分离Eos并提取蛋白,免疫共沉淀法鉴定Twist1 和 GTP 酶活化蛋白(GTPase-activating protein,GAP)的相互作用;敲除EoL-1细胞中的Twist1,竞争性ELISA法检测Ras和Twist1竞争性结合GAP的作用。5.激活的Eos中加入顺铂诱导凋亡,同时加入FTS来验证Ras激活状态在Eos凋亡抵抗中的作用。结果:1.AR患者对比nAR患者鼻黏膜组织中的Eos计数多,Ras.GTP表达量高、Ras.GDP表达量少、K-Ras(简写Ras)活性显著升高;Eos暴露于顺铂后,AR患者中的凋亡Eos明显少于nAR患者,加入FTS后此效应消除,且AR患者Eos中caspase7、caspase3、p53含量均低于nAR患者;2.AR Eos表达高水平的Twist1,且与Ras的激活呈正相关;3.激发EoL-1s后,Twist1显著增加,而Ras抑制则使致敏的EoL-1s Twist表达消失;Ras激活通过P38MAPK-HIF-1α途径促进Twist1的表达;4.Twist1在物理上结合了 GAP并阻止了 GAP与Ras的结合,从而维持了 Ras的激活,而敲除Twist1后的EoL-1s中则未发现Ras的激活。5.耗竭Twist1或在FTS存在的情况下则有效的阻止了 Eos的凋亡抵抗。结论:AR患者鼻黏膜组织中的Eos表达高水平的Ras和Twist1,两者之间的交互作用赋予Eos抗凋亡能力。
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