随着分子动力学模拟的长足发展以及计算机计算能力的极大提高,模拟研究蛋白-配体之间的识别与结合等相互作用在计算生物物理领域已是普遍的现象。分子动力学模拟可以在一定时间尺度上和原子层面上动态展现蛋白与配体之间作用细节,不仅可以定量分析范德华、氢键、盐桥、静电等相互作用,更可以通过量子力学实现精确计算,这在理解疾病机理、虚拟筛选、化合物设计与优化等方向发挥了越来越重要的作用。针对靶标蛋白设计配体的过程中,不仅关注两者的结合能力,而且更加重视配体结合的专一性。PI4KⅢα和PI4KⅢβ是两个同源蛋白,二者三维结构十分相似,但是在细胞内分布范围和功能不全一样,并且两个蛋白酶分别与不同的人类疾病有关。这就要求在设计配体时,不只是要求配体专一性结合PI4KⅢs酶,更是要求配体能够选择性结合PI4KⅢα或PI4KⅢβ中的一种蛋白。而分子动力学模拟为解释当前不同配体选择性结合PI4KⅢs酶提供了一种途径。在蛋白与配体的识别过程中,静电相互作用是一种关键的因素。蛋白与配体本身处在一个复杂的极化的溶剂环境中,而且蛋白本身具有很多带电的、极化的侧链。正确处理静电相互作用中的极化效应是必不可少的。本组发展的极化电荷力场PPC包含了静电极化效应,能够比较准确的模拟蛋白配体之间的静电相互作用。而对于金属蛋白体系,到目前为止虽然发展了很多含锌蛋白的极化力场,但是很少有测试这些力场在含锌蛋白与配体体系中的准确性。本文首先应用分子动力学模拟以及自由能计算的方法,研究了不同化合物选择性结合两个靶标蛋白的机理。接着应用PPC力场模拟蛋白与多肽体系,通过MM-GBSA_IE方法进行丙氨酸扫描,相关结果证实极化效应在蛋白与配体的作用中是非常显著的。最后,针对含锌蛋白与配体体系测试了多种力场,并发展了一种专门针对含锌蛋白与配体的量子矫正的极化电荷转移力场。在本文的第二章中,通过同源建模、分子对接、聚类分析,然后进行分子动力学模拟,结合自由能计算,并根据基于特定残基的自由能分解,依次分析了七种化合物与同源蛋白PI4KⅢα、PI4KⅢβ之间的相互作用。研究结果表明两种蛋白结合口袋附近都连接着一个小口袋,两个小口袋的体积大小不同。并且PI4KⅢα在残基I1840处与PI4KⅢβ在等位残基V598处口袋宽度不同。同时不同的化合物骨架虽然有所相似,但是骨架上生长的侧链基团有所不同。这使得化合物1能同时比较好的结合两种蛋白,化合物2,3,4选择性结合PI4KⅢα蛋白,化合物5,6,7选择性结合PI4KⅢβ蛋白。在第三章中,通过分子动力学模拟和MM-GBSA_IE方法的丙氨酸扫描,定量了研究XIAP蛋白BIR3和BIR2结构域与SMAC多肽之间的相互作用。研究发现在动力学模拟中,静电极化对稳定蛋白-多肽复合物结构具有重要作用。并且与标准(非极化)AMBER力场相比,利用PPC力场参数和对应轨迹计算出的结合自由能与实验值有较好的一致性。特别是在BIR3/SMAC体系中,丙氨酸扫描得到的结合自由能与突变实验数据之间有良好的线性相关性。在第四章中,首先针对76个含锌蛋白与配体体系,测试了AMBER FF14SB力场、假阳原子力场、非键合12-6-4力场。测试结果发现,所有体系中AMBER非极化力场无法稳定锌离子与周围残基的配位构型。对于配体中具有磺胺基团的体系,假阳原子力场和12-6-4力场的模拟结果都与晶体构型不符。对于配体中具有乙肟酸基团的体系,假阳原子力场不能正确维持五配位构型,而非键合12-6-4力场能正确反映蛋白残基、基团与锌离子的五配位构型。通过MM/PB(GB)方法并基于各自轨迹和力场文件计算了76个体系的结合自由能,根据与实验值对比得到的线性相关性,结果表明测试力场没有很好描述含锌蛋白与配体的相互作用,仍有改进的余地。因此,继续发展了针对配体的量子矫正的极化电荷转移方法(QPCT)。该方法通过量子化学的计算,包含了极化和电荷转移效应。同样经动力学模拟测试,磺胺基团体系和乙肟酸基团体系能分别维持和晶体构型一致的四配位和五配位构型,说明QPCT力场能够正确模拟含锌蛋白与配体体系。