【摘 要】
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神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。它属于一种慢性疼痛,具有自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。目前,神经病理性疼痛发
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神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。它属于一种慢性疼痛,具有自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。目前,神经病理性疼痛发病机理还不十分清楚,也缺乏较为满意的治疗方法。目前比较有效的治疗神经病理性疼痛的方法是阻断NMDAR-PSD95--nNOS信号通路中PSD95-nNOS蛋白与蛋白之间的相互作用,即特异性地阻断NMDAR-nNOS信号通路,而不影响NMDAR、nNOS的正常生理功能,同时减少NO释放,从而减轻神经细胞的损伤和凋亡。本课题组之前合成的PSD95-nNOS解偶联剂ZL006由于脂溶性及口服稳定性较差,很难透过血脑屏障;而且在小鼠动物模型中只能通过静脉注射和鞘内注射发挥镇痛作用,这就给后期进一步研究带来很大不便。本文根据前期的研究,明确了 ZL006的构效关系,并以ZL006为先导化合物,作出以下设计:改变疏水端的亲脂性,即采用不同卤素取代;考虑到ZL006亲水性较大,不利于通过血脑屏障,因此将-COOH酰胺化设计成孪药。通过上述结构修饰,希望通过改变化合物整体脂水分配系数从而提高活性。本文共设计并合成17个化合物,通过药理结果可知,有8个化合物表现出神经病理性疼痛镇痛作用,这就进一步完善了 PSD95-nNOS解偶联剂的构效关系,为后续研究提供了方向和参考依据。
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