【摘 要】
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氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是一种肠道微生物产生的代谢物。人们日常饮食中,蛋、奶、红肉及鱼类等富含胆碱的食物,会被肠道微生物分解代谢形成三甲胺(trimethylamine,TMA),三甲胺可以在肝脏中黄素单加氧酶3(flavin-containing monooxygenase-3,FMO3)的作用下形成TMAO。近年来有文献报道,在多个临床队列中,观察到全身
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氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是一种肠道微生物产生的代谢物。人们日常饮食中,蛋、奶、红肉及鱼类等富含胆碱的食物,会被肠道微生物分解代谢形成三甲胺(trimethylamine,TMA),三甲胺可以在肝脏中黄素单加氧酶3(flavin-containing monooxygenase-3,FMO3)的作用下形成TMAO。近年来有文献报道,在多个临床队列中,观察到全身TMAO水平与2型糖尿病密切相关;在动物水平上,TMAO与小鼠脂肪酸代谢相关,但是TMAO是否可以引起小鼠糖脂代谢紊乱及其作用机制尚未见确切结论。因此,本课题对氧化三甲胺是否可以引起小鼠糖脂代谢紊乱进行初步研究。本研究以ICR成年雄性小白鼠为研究对象,随机分为四组,分别是对照组(Control组)、氧化三甲胺组(TMAO组)、高脂饮食组(HFD组)、高脂饮食联合氧化三甲胺组(HFD+TMAO组)。每天通过灌胃的方式使两组TMAO处理组的每只小鼠摄入20 mg的TMAO,并记录小鼠的饮食饮水量。每两周测量小鼠的空腹血糖及体重,待血糖升高并稳定后,将小鼠人道处死并取心脏血以及各脏器,计算脏器指数。组织切片染色对不同器官进行病理组织学检查。利用试剂盒检测以及Western Blot等分子生物学技术探究具体分子机制。研究结果发现,灌胃小鼠16周后,TMAO组小鼠血糖水平明显高于Control组,HFD+TMAO组小鼠血糖水平明显高于HFD组,口服葡萄糖耐量实验也显示TMAO引起小鼠糖耐量受损。组织形态学结果显示,实验组小鼠的肝、肾、脾等器官受到了不同程度的损伤,脂肪细胞显著增大。生化指标检测发现TMAO可以造成小鼠的氧化应激、肝功损伤和脂代谢紊乱。Western Blot结果表明,TMAO引起小鼠肝脏活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累,进而激活NF-κB炎症反应通路,引起肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNFα)水平升高,TNFα诱导其下游JNK通路的激活。JNK通过增加胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)307位点的丝氨酸的磷酸化,造成小鼠体内的胰岛素抵抗,导致小鼠糖代谢异常。此外,TMAO通过激活mTOR信号通路,引起小鼠肝脏内质网应激蛋白ATF4以及脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FASN)的表达水平显著增加,造成小鼠肝脏中的脂质大量积累,最终导致小鼠脂质代谢紊乱。综上所述,本研究有望给人类膳食健康带来启示,靶向TMAO可能是预防和治疗糖脂代谢疾病的一种新策略。
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