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目的:脑小血管病(cerebral small vessel diseases, CSVD)是认知障碍最常见的原因之一,CSVD导致的认知功能障碍隐匿性强、发病率高,给社会造成严重负担。本研究旨在探究CSVD认知功能障碍的危险因素以及CSVD影像学标志物与认知损害的关系,从而为CSVD认知功能障碍的临床诊疗提供更多诊断及评估依据。
方法:连续纳入2018.5月至2019.9月于华中科技大学附属同济医院神经内科住院的符合《中国脑小血管病诊治共识2015》中脑小血管病的诊断标准脑小血管病患者,收集患者临床基线资料、实验室检查资料和头部磁共振资料(包括T1、T2及T2FLAIR、DWI、SWI5个序列)。运用简易智能状态量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(The Montreal Cognitive Assessment, MoCA)北京版来评价患者的总体认知功能。运用听觉词语学习测验(Auditory Verb Learning test,AVLT)复旦大学附属华山医院版、波士顿命名检测(Boston Naming Test, BNT)、画钟测验(clock drawing test, CDT)、数字广度测验(Digit Span Test, DST)等专项认知结构域评估量表评价患者的各个认知领域。采用多因素logistic回归和线性回归分析认知障碍的危险因素,以及白质高信号和脑微出血的危险因素。
结果:(1)入组共有103例患者,男性65例(63.1%)、女性38例(36.9%),患者平均年龄为65.90±12.57岁;多因素二元Logistic回归发现:微出血总数≥7个(OR=1.159,95%CI:1.087-1.236,P<0.001),年龄(OR=1.070,95%CI:1.004-1.141,P=0.038)是认知障碍的危险因素(MMSE评价);微出血总数≥3个(OR=2.566,95%CI:1.350-4.878,P=0.004)是影响认知障碍的危险因素(MoCA评价)。
(2)认知障碍和各认知域损害的临床特征危险因素分析
多因素线性回归分析发现:文化程度以文盲为参考值时,小学(β=4.170,P=0.041)、初中(β=4.895,P=0.020)、高中(中专)(β=5.429,P=0.012)、大学(本科)(β=7.021,P=0.002)是影响整体认知功能的正相关因素(MMSE评价)。文化程度以文盲为参考值时,小学(β=4.987,P=0.043)、初中(β=6.019,P=0.017)、高中(中专)(β=6.187,P=0.015)、大学(本科)(β=7.207,P=0.007)是影响认知功能的正相关因素(MoCA评价)。
各认知域损害临床特征的多元线性回归分析发现:波士顿命名测验(Boston naming test,BNT)得分的正相关因素是文化程度(高中/中专)(β=4.116,P=0.040)、文化程度(大学/本科)(β=5.135,P=0.015);画钟测验(Clock drawing test,CDT)得分的相关因素是文化程度(小学)(β=0.995,P=0.032)、文化程度(初中)(β=1.126,P=0.018)、文化程度(高中/中专)(β=1.447,P=0.003)、文化程度(大学/本科)(β=1.667,P=0.001)、抗血小板药物服用史(β=-0.386,P=0.016)、高血压(β=-0.269,P=0.042);数字广度测验(Digit span test,DST)顺背和倒背得分的正相关因素均为甘油三酯(β=0.307,P=0.038和β=0.224,P=0.015);听觉词语学习测验(Auditory verbal learning test,AVLT)得分的相关因素是文化程度(大学、本科)(β=13.972,P=0.049)、年龄(β=-0.357,P<0.001)。
(3)认知障碍和各认知域损害的影像学标志物危险因素分析
认知障碍影像学标志物的多元线性回归分析发现:顶枕叶出现WMH(β=-1.596,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.250,P<0.001)是认知障碍(MMSE评价)的负相关因素。基底节区的重度WMH(β=-1.692,P=0.041)、顶枕叶出现WMH(β=-1.970,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.222,P=0.002)是认知障碍(MoCA评价)的负相关因素。
各认知域损害影像学标志物的多元线性回归分析发现:BNT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-1.37,P=0.002)、脑叶CMBs总数(β=-0.206,P<0.001);CDT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-0.215,P=0.046)、脑叶及深部CMBs总数(β=-0.048,P=0.007和β=-0.046,P=0.024);DST顺背得分的负相关因素是幕下出现WMH(β=-0.809,P=0.007)、顶枕叶出现WMH(β=-0.788,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.063,P=0.031);DST倒背得分的负相关因素是幕下,顶枕叶及颞叶出现WMH(分别为β=-0.468P=0.028,β=-0.598P=0.001和β=-0.421P=0.050);AVLT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-4.571,P=0.010)、基底节重度WMH(β=-8.075,P=0.002)。
(4)认知障碍及各认知域损害的临床特征和影像学标志物的危险因素
认知障碍临床特征及影像学标志物的多元线性回归分析发现:小学(β=4.599,P<0.001)、初中(β=5.150,P=0.001)、高中/中专(β=4.854,P<0.001)、大学/本科(β=5.918,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.229,P<0.001)、幕下及顶枕叶出现WMH(β=-1.391,P=0.006和β=-1.406,P=0.001)是MMSE得分的相关因素。小学(β=5.796,P=0.001)、初中(β=6.532,P<0.001)、高中/中专(β=6.168,P<0.001)、大学/本科(β=6.401,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.212,P=0.003)、基底节区重度WMH(β=-1.720,P=0.038)、顶枕叶出现WMH(β=-1.783,P=0.002)是MoCA得分的相关因素。
各认知域损害临床特征及影像学标志物的多元线性回归分析发现:BNT得分的相关因素是小学(β=3.464,P=0.008)、初中(β=3.857,P=0.003)、高中/中专(β=4.216,P=0.002)、大学/本科(β=4.739,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.189,P<0.001)、幕下,顶枕叶及额叶出现WMH(分别为β=-1.044P=0.048,β=-1.304P=0.002和β=-0.854,P=0.049);CDT得分的相关因素是小学(β=1.276,P<0.001)、初中(β=1.363,P<0.001)、高中/中专(β=1.517,P<0.001)、大学/本科(β=1.543,P<0.001)、高血压(β=-0.189,P=0.022)、脑叶及深部CMBs总数(β=-0.038,P=0.019和β=-0.052,P=0.005)、颞叶出现WMH(β=-0.239,P=0.045);DST得分顺背的相关因素是入院时舒张压(β=0.022,P=0.021)、脑叶CMBs总数(β=-0.059,P=0.040)、顶枕叶及幕下出现WMH(β=-0.808,P=0.001和β=-0.886,P=0.003);DST倒背得分的相关因素是幕下,顶枕叶及颞叶出现WMH(分别为β=-0.447P=0.036,β=-0.636P<0.001和β=-0.430P=0.042)、基底节区重度WMH(β=0.540,P=0.027);AVLT得分的相关因素是小学(β=11.150,P=0.022)、初中(β=11.160,P=0.025)、高中/中专(β=11.612,P=0.023)、大学/本科(β=12.271,P=0.020)、幕下及顶枕叶出现WMH(β=-0.792,P=0.005和β=-4.146,P=0.009)、基底节区重度WMH(β=-6.181,P=0.009)。
(5)脑白质高信号的相关因素
以MMSE评估认知障碍,脑白质高信号ARWMC总分≥10分可能具有临床意义,其敏感性为84.2%,特异性为81%。ARWMC总分≥10分的临床特征及影像学标志物方面的危险因素是脑叶CMBs总数(OR=1.583,95%CI:1.229-2.038,P<0.001)。以MoCA评估认知障碍,ARWMC总分≥4分可能具有临床意义,其敏感性是69.6%,特异性是91.7%。ARWMC总分≥4分的临床特征方面的相关因素因素是抗血小板药物服用史(OR=3.862,95%CI:1.151-12.956,P=0.029)。ARWMC总分≥4分的临床特征及影像学标志物方面的相关因素包括:年龄(OR=1.085,95%CI:1.018-1.157,P=0.012)、深部CMBs总数(OR=2.072,95%CI:1.326-3.237,P=0.001)、脑叶CMBs总数(OR=1.421,95%CI:1.075-1.877,P=0.014)。
各脑区WMH临床特征二元Logistic回归发现:可能影响额叶部位WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=3.596,95%CI:0.963-13.431,P=0.057);可能影响顶枕叶部位WMH的相关因素是高血压(OR=1.964,95%CI:0.889-4.339,P=0.095);影响颞叶WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=10.685,95%CI:2.253-50.675,P=0.003)、糖尿病(OR=0.163,95%CI:0.036-0.739,P=0.019)、肌酐(OR=1.033,95%CI:1.005-1.062,P=0.022)、ALT(OR=0.965,95%CI:0.934-0.997,P=0.032);影响幕下区WMH的相关因素是性别(男)(OR=3.660,95%CI:1.128-11.874,P=0.031);影响基底节区WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=5.785,95%CI:1.750-19.122,P=0.004)。
各脑区WMH临床特征及影像学标志物二元Logistic回归发现:影响额叶部位WMH的相关因素是深部CMBs总数(OR=2.261,95%CI:1.424-3.590,P=0.001);影响顶枕叶部位WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=1.402,95%CI:1.192-1.649,P<0.001);影响颞叶部位WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=1.569,95%CI:1.256-1.959,P<0.001)、ALT(OR=0.958,95%CI:0.924-0.993,P=0.019)、d-dimer(OR=7.095,95%CI:1.249-40.298,P=0.027);影响幕下区WMH的相关因素是性别(男)(OR=5.540,95%CI:1.082-28.363,P=0.040);影响基底节区WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=2.656,95%CI:1.739-4.058,P<0.001)、年龄(OR=1.098,95%CI:1.010-1.195,P=0.029)。
(6)影响脑微出血(CMBs)的相关因素
CMBs总数及各部位CMBs临床特征多元线性回归结果发现:CMBs总数及脑叶CMBs总数的正相关因素均是抗血小板药物服用史(β=6.283,P=0.019和β=3.566,P=0.003);深部CMBs总数的正相关因素是抗血小板药物服用史(β=2.770,P=0.004)、糖尿病(β=-2.231,P=0.020);幕下CMBs总数暂未发现相关因素。
CMBs总数及各部位CMBs临床特征及影像学因素多元线性回归发现:CMBs总数及幕下CMBs总数的正相关因素均是幕下部位出现WMH(β=6.193,P=0.012和β=2.273,P=0.004);深部CMBs总数的正相关因素是顶枕叶及幕下出现WMH(β=1.555,P=0.036和β=2.338,P=0.029);脑叶CMBs总数的正相关因素是基底节区重度WMH(β=3.158,P=0.011)。
结论:
一、高龄及较低的文化程度是CSVD认知功能障碍的独立危险因素,其中高龄主要影响记忆力,较低的文化程度会影响执行功能、记忆力、命名。
二、高血压是执行功能的独立危险因素,对于患有高血压病的患者应进行执行功能的评估,但舒张压升高是注意力的独立保护因素,这可能与过度降压造成低灌注损伤有关,临床上控制血压时,应避免过度降压。就认知功能而言,理想的血压范围还需要未来大样本的研究
三、既往服用过抗血小板药与颞叶及基底节部位的WMH以及脑叶和深部的CMBs的数量有相关性,但因果关系需要未来进行大样本的前瞻性纵向研究。
四、肌酐是颞叶WMH的危险因素,临床上应重视肌酐升高患者的影像学表现。d-dimer可能是颞叶WMH的危险因素,未来还需更大样本的研究。
五、男性患者幕下部位更容易出现WMH,临床上应该更加重视男性患者WMH的进展情况。
六、脑叶CMBs增多或顶枕叶出现WMH是总体认知功能及各个认知域的独立危险因素,临床上应重视这两个部位影像学表现。
七、颞叶WMH是视空间、执行功能的危险因素,幕下WMH是语言、命名和注意力的危险因素。临床上对于这两处出现病灶的患者应重视认知域的评估。
方法:连续纳入2018.5月至2019.9月于华中科技大学附属同济医院神经内科住院的符合《中国脑小血管病诊治共识2015》中脑小血管病的诊断标准脑小血管病患者,收集患者临床基线资料、实验室检查资料和头部磁共振资料(包括T1、T2及T2FLAIR、DWI、SWI5个序列)。运用简易智能状态量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(The Montreal Cognitive Assessment, MoCA)北京版来评价患者的总体认知功能。运用听觉词语学习测验(Auditory Verb Learning test,AVLT)复旦大学附属华山医院版、波士顿命名检测(Boston Naming Test, BNT)、画钟测验(clock drawing test, CDT)、数字广度测验(Digit Span Test, DST)等专项认知结构域评估量表评价患者的各个认知领域。采用多因素logistic回归和线性回归分析认知障碍的危险因素,以及白质高信号和脑微出血的危险因素。
结果:(1)入组共有103例患者,男性65例(63.1%)、女性38例(36.9%),患者平均年龄为65.90±12.57岁;多因素二元Logistic回归发现:微出血总数≥7个(OR=1.159,95%CI:1.087-1.236,P<0.001),年龄(OR=1.070,95%CI:1.004-1.141,P=0.038)是认知障碍的危险因素(MMSE评价);微出血总数≥3个(OR=2.566,95%CI:1.350-4.878,P=0.004)是影响认知障碍的危险因素(MoCA评价)。
(2)认知障碍和各认知域损害的临床特征危险因素分析
多因素线性回归分析发现:文化程度以文盲为参考值时,小学(β=4.170,P=0.041)、初中(β=4.895,P=0.020)、高中(中专)(β=5.429,P=0.012)、大学(本科)(β=7.021,P=0.002)是影响整体认知功能的正相关因素(MMSE评价)。文化程度以文盲为参考值时,小学(β=4.987,P=0.043)、初中(β=6.019,P=0.017)、高中(中专)(β=6.187,P=0.015)、大学(本科)(β=7.207,P=0.007)是影响认知功能的正相关因素(MoCA评价)。
各认知域损害临床特征的多元线性回归分析发现:波士顿命名测验(Boston naming test,BNT)得分的正相关因素是文化程度(高中/中专)(β=4.116,P=0.040)、文化程度(大学/本科)(β=5.135,P=0.015);画钟测验(Clock drawing test,CDT)得分的相关因素是文化程度(小学)(β=0.995,P=0.032)、文化程度(初中)(β=1.126,P=0.018)、文化程度(高中/中专)(β=1.447,P=0.003)、文化程度(大学/本科)(β=1.667,P=0.001)、抗血小板药物服用史(β=-0.386,P=0.016)、高血压(β=-0.269,P=0.042);数字广度测验(Digit span test,DST)顺背和倒背得分的正相关因素均为甘油三酯(β=0.307,P=0.038和β=0.224,P=0.015);听觉词语学习测验(Auditory verbal learning test,AVLT)得分的相关因素是文化程度(大学、本科)(β=13.972,P=0.049)、年龄(β=-0.357,P<0.001)。
(3)认知障碍和各认知域损害的影像学标志物危险因素分析
认知障碍影像学标志物的多元线性回归分析发现:顶枕叶出现WMH(β=-1.596,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.250,P<0.001)是认知障碍(MMSE评价)的负相关因素。基底节区的重度WMH(β=-1.692,P=0.041)、顶枕叶出现WMH(β=-1.970,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.222,P=0.002)是认知障碍(MoCA评价)的负相关因素。
各认知域损害影像学标志物的多元线性回归分析发现:BNT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-1.37,P=0.002)、脑叶CMBs总数(β=-0.206,P<0.001);CDT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-0.215,P=0.046)、脑叶及深部CMBs总数(β=-0.048,P=0.007和β=-0.046,P=0.024);DST顺背得分的负相关因素是幕下出现WMH(β=-0.809,P=0.007)、顶枕叶出现WMH(β=-0.788,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.063,P=0.031);DST倒背得分的负相关因素是幕下,顶枕叶及颞叶出现WMH(分别为β=-0.468P=0.028,β=-0.598P=0.001和β=-0.421P=0.050);AVLT得分的负相关因素是顶枕叶出现WMH(β=-4.571,P=0.010)、基底节重度WMH(β=-8.075,P=0.002)。
(4)认知障碍及各认知域损害的临床特征和影像学标志物的危险因素
认知障碍临床特征及影像学标志物的多元线性回归分析发现:小学(β=4.599,P<0.001)、初中(β=5.150,P=0.001)、高中/中专(β=4.854,P<0.001)、大学/本科(β=5.918,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.229,P<0.001)、幕下及顶枕叶出现WMH(β=-1.391,P=0.006和β=-1.406,P=0.001)是MMSE得分的相关因素。小学(β=5.796,P=0.001)、初中(β=6.532,P<0.001)、高中/中专(β=6.168,P<0.001)、大学/本科(β=6.401,P<0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.212,P=0.003)、基底节区重度WMH(β=-1.720,P=0.038)、顶枕叶出现WMH(β=-1.783,P=0.002)是MoCA得分的相关因素。
各认知域损害临床特征及影像学标志物的多元线性回归分析发现:BNT得分的相关因素是小学(β=3.464,P=0.008)、初中(β=3.857,P=0.003)、高中/中专(β=4.216,P=0.002)、大学/本科(β=4.739,P=0.001)、脑叶CMBs总数(β=-0.189,P<0.001)、幕下,顶枕叶及额叶出现WMH(分别为β=-1.044P=0.048,β=-1.304P=0.002和β=-0.854,P=0.049);CDT得分的相关因素是小学(β=1.276,P<0.001)、初中(β=1.363,P<0.001)、高中/中专(β=1.517,P<0.001)、大学/本科(β=1.543,P<0.001)、高血压(β=-0.189,P=0.022)、脑叶及深部CMBs总数(β=-0.038,P=0.019和β=-0.052,P=0.005)、颞叶出现WMH(β=-0.239,P=0.045);DST得分顺背的相关因素是入院时舒张压(β=0.022,P=0.021)、脑叶CMBs总数(β=-0.059,P=0.040)、顶枕叶及幕下出现WMH(β=-0.808,P=0.001和β=-0.886,P=0.003);DST倒背得分的相关因素是幕下,顶枕叶及颞叶出现WMH(分别为β=-0.447P=0.036,β=-0.636P<0.001和β=-0.430P=0.042)、基底节区重度WMH(β=0.540,P=0.027);AVLT得分的相关因素是小学(β=11.150,P=0.022)、初中(β=11.160,P=0.025)、高中/中专(β=11.612,P=0.023)、大学/本科(β=12.271,P=0.020)、幕下及顶枕叶出现WMH(β=-0.792,P=0.005和β=-4.146,P=0.009)、基底节区重度WMH(β=-6.181,P=0.009)。
(5)脑白质高信号的相关因素
以MMSE评估认知障碍,脑白质高信号ARWMC总分≥10分可能具有临床意义,其敏感性为84.2%,特异性为81%。ARWMC总分≥10分的临床特征及影像学标志物方面的危险因素是脑叶CMBs总数(OR=1.583,95%CI:1.229-2.038,P<0.001)。以MoCA评估认知障碍,ARWMC总分≥4分可能具有临床意义,其敏感性是69.6%,特异性是91.7%。ARWMC总分≥4分的临床特征方面的相关因素因素是抗血小板药物服用史(OR=3.862,95%CI:1.151-12.956,P=0.029)。ARWMC总分≥4分的临床特征及影像学标志物方面的相关因素包括:年龄(OR=1.085,95%CI:1.018-1.157,P=0.012)、深部CMBs总数(OR=2.072,95%CI:1.326-3.237,P=0.001)、脑叶CMBs总数(OR=1.421,95%CI:1.075-1.877,P=0.014)。
各脑区WMH临床特征二元Logistic回归发现:可能影响额叶部位WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=3.596,95%CI:0.963-13.431,P=0.057);可能影响顶枕叶部位WMH的相关因素是高血压(OR=1.964,95%CI:0.889-4.339,P=0.095);影响颞叶WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=10.685,95%CI:2.253-50.675,P=0.003)、糖尿病(OR=0.163,95%CI:0.036-0.739,P=0.019)、肌酐(OR=1.033,95%CI:1.005-1.062,P=0.022)、ALT(OR=0.965,95%CI:0.934-0.997,P=0.032);影响幕下区WMH的相关因素是性别(男)(OR=3.660,95%CI:1.128-11.874,P=0.031);影响基底节区WMH的相关因素是抗血小板药服用史(OR=5.785,95%CI:1.750-19.122,P=0.004)。
各脑区WMH临床特征及影像学标志物二元Logistic回归发现:影响额叶部位WMH的相关因素是深部CMBs总数(OR=2.261,95%CI:1.424-3.590,P=0.001);影响顶枕叶部位WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=1.402,95%CI:1.192-1.649,P<0.001);影响颞叶部位WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=1.569,95%CI:1.256-1.959,P<0.001)、ALT(OR=0.958,95%CI:0.924-0.993,P=0.019)、d-dimer(OR=7.095,95%CI:1.249-40.298,P=0.027);影响幕下区WMH的相关因素是性别(男)(OR=5.540,95%CI:1.082-28.363,P=0.040);影响基底节区WMH的相关因素是脑叶CMBs总数(OR=2.656,95%CI:1.739-4.058,P<0.001)、年龄(OR=1.098,95%CI:1.010-1.195,P=0.029)。
(6)影响脑微出血(CMBs)的相关因素
CMBs总数及各部位CMBs临床特征多元线性回归结果发现:CMBs总数及脑叶CMBs总数的正相关因素均是抗血小板药物服用史(β=6.283,P=0.019和β=3.566,P=0.003);深部CMBs总数的正相关因素是抗血小板药物服用史(β=2.770,P=0.004)、糖尿病(β=-2.231,P=0.020);幕下CMBs总数暂未发现相关因素。
CMBs总数及各部位CMBs临床特征及影像学因素多元线性回归发现:CMBs总数及幕下CMBs总数的正相关因素均是幕下部位出现WMH(β=6.193,P=0.012和β=2.273,P=0.004);深部CMBs总数的正相关因素是顶枕叶及幕下出现WMH(β=1.555,P=0.036和β=2.338,P=0.029);脑叶CMBs总数的正相关因素是基底节区重度WMH(β=3.158,P=0.011)。
结论:
一、高龄及较低的文化程度是CSVD认知功能障碍的独立危险因素,其中高龄主要影响记忆力,较低的文化程度会影响执行功能、记忆力、命名。
二、高血压是执行功能的独立危险因素,对于患有高血压病的患者应进行执行功能的评估,但舒张压升高是注意力的独立保护因素,这可能与过度降压造成低灌注损伤有关,临床上控制血压时,应避免过度降压。就认知功能而言,理想的血压范围还需要未来大样本的研究
三、既往服用过抗血小板药与颞叶及基底节部位的WMH以及脑叶和深部的CMBs的数量有相关性,但因果关系需要未来进行大样本的前瞻性纵向研究。
四、肌酐是颞叶WMH的危险因素,临床上应重视肌酐升高患者的影像学表现。d-dimer可能是颞叶WMH的危险因素,未来还需更大样本的研究。
五、男性患者幕下部位更容易出现WMH,临床上应该更加重视男性患者WMH的进展情况。
六、脑叶CMBs增多或顶枕叶出现WMH是总体认知功能及各个认知域的独立危险因素,临床上应重视这两个部位影像学表现。
七、颞叶WMH是视空间、执行功能的危险因素,幕下WMH是语言、命名和注意力的危险因素。临床上对于这两处出现病灶的患者应重视认知域的评估。