脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤,复发率和死亡率较高。但由于血脑屏障的存在,严重阻碍了药物对脑胶质瘤的治疗效果。靶向纳米药物递送系统可将药物准确递送至脑部病灶部位,提高药物治疗效果,降低药物毒副作用。然而,当纳米制剂进入生物环境时,通常会不可避免地与血浆蛋白发生相互作用,导致生物分子会在其周围形成一个复杂的层状结构,这种层状结构被称为“蛋白冠（Protein Corona）”。蛋白冠的形成为原有的纳米制剂提供了新的生物特性,并介导了其与细胞和生物屏障之间的相互作用。鉴于纳米制剂与生物环境之间的不可避免的作用,我们将在纳米粒表面形成的蛋白冠视为主动靶向递送药物的工具,利用蛋白冠介导脑胶质瘤的治疗。因此,本研究拟用Aβ-CN肽修饰的纳米胶束构建基于体内原位载脂蛋白冠介导的紫杉醇纳米递送系统（PTX/Aβ-CN-PMs）,用于靶向血脑屏障（BBB）和脑胶质瘤表面高表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）和低密度脂蛋白相关蛋白1（LRP1）,从而高效地完成药物的脑靶向递送。Aβ-CN肽是通过将Aβ25-35C端蛋氨酸的羧酸结构改为酰胺形式而形成的,它不仅保留了与Aβ25-35相似的特性（例如有效结合载脂蛋白E）,而且还消除了 Aβ25-35的神经毒性,提高了其在体内的生物安全性,这为PTX/Aβ-CN-PMs在体内安全的应用打下了坚实基础。在本研究中,我们利用薄膜水化-超声法制备了 Aβ-CN肽修饰的包载紫杉醇（PTX）的 PEG-PLA 纳米胶束（PTX/Aβ-CN-PMs）,旨在体内循环中 PTX/Aβ-CN-PMs表面的Aβ-CN肽可与载脂蛋白E（ApoE）的脂质结合域结合,进而在PTX/Aβ-CN-PMs周围特异性地形成富含ApoE的蛋白冠;而后,通过以正确取向暴露在胶束表面的ApoE受体结合域主动靶向BBB和脑胶质瘤高表达的LDLR和LRP1,有效地介导药物脑靶向递送。通过Western blot和LC-MS/MS实验对PTX/Aβ-CN-PMs与小鼠血浆孵育后其形成的蛋白冠的种类和数量进行了表征,结果表明Aβ-CN肽修饰可显著增加PTX/Aβ-CN-PMs表面蛋白冠中ApoE的含量。重要的是,体外和体内的药效学研究实验表明,ApoE蛋白冠的形成增强了纳米胶束对血脑肿瘤屏障的渗透性;与游离紫杉醇相比,ApoE蛋白冠介导的PTX/Aβ-CN-PMs可表现出更强的抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的能力。另外,PTX/Aβ-CN-PMs也展示出了较好的抗胶质瘤效果和组织分布特征,可迅速积累于肿瘤组织中,与未形成ApoE蛋白冠的纳米胶束相比,有效延长了胶质瘤小鼠的中位生存期。总的来讲,本课题将纳米制剂在体内遭遇到的不利现象（蛋白冠）转化为脑主动靶向递送的关键,为利用体内原位形成的蛋白冠介导的主动靶向药物递送系统的设计提供了思路和策略,促进了主动靶向药物递送策略的发展。