【摘 要】
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慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一类严重危害我国人民健康的传染病。目前通常的治疗手段包括干扰素、核苷类似物和其它免疫调节剂,但它们均不能有效清除乙肝病毒的原始复制模板
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慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一类严重危害我国人民健康的传染病。目前通常的治疗手段包括干扰素、核苷类似物和其它免疫调节剂,但它们均不能有效清除乙肝病毒的原始复制模板共价闭合环状DNA(ccc DNA)。一般的抗病毒治疗不能清除ccc DNA且易引起耐药性,因此亟需发展新的治疗手段。规律性重复短回文序列簇(CRISPR)/Cas9系统可特异性的编辑病毒基因组,因此作为新型的基因编辑工具来清除ccc DNA。目前CRISPR/Cas9系统多使用病毒输送载体,也有一些研究尝试使用阳离子脂质载体。但阳离子脂质载体表面具有很多的正电荷,容易引起细胞毒性和体内不稳定性。PEG表面修饰可以遮蔽载体表面的正电荷,但因内涵体逃逸困难而影响细胞转染率。因此,本研究中我们构建了包含p H敏感肟键的PEG修饰阳离子脂质载体,并制备了粒径均一、具有较低Zeta电位和较高转染率的PEG修饰阳离子脂质/DNA复合物。此后,我们将荧光标记的PEG修饰阳离子脂质/DNA复合物注射到小鼠体内后切片并观察其肝脏分布。将以PEG修饰阳离子脂质为载体的CRISPR/Cas9注入HBV急性感染小鼠体内并分析HBe Ag、HBs Ag、HBc Ag、ccc DNA的水平变化。我们发现p H敏感的阳离脂质/Cas9复合物具有有效的抑制体内HBV复制的效果,特别是对肝细胞中ccc DNA的抑制作用,为从根本上治疗慢性HBV感染提供了一个新的有效途径。
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