【研究背景】非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是代谢综合征累及肝脏的重要表现,常以体内脏器脂肪蓄积和胰岛素抵抗为基础病理改变,可通过促进慢性炎症、凝血功能异常等诱发严重的心血管疾病,被认为是心血管疾病发病及死亡的危险标志。然而目前研究表明,有大量伴发心血管疾病的NASH患者,并未出现内脏脂肪蓄积和胰岛素抵抗等基础病理改变,说明NASH促进心血管疾病发生发展可能存在其它中间媒介。胆汁酸是胆固醇在肝脏代谢的重要产物,不仅能够促进营养物质吸收,还能够通过激活胆汁酸受体,在糖代谢、脂代谢和能量稳态中发挥重要作用。研究发现,NASH患者血清胆汁酸浓度明显高于健康对照组,而体内胆汁酸水平过高与脂质代谢异常具有密切联系,也是诱发动脉粥样硬化最重要的危险因素,这提示NASH可能是通过干扰胆汁酸代谢,从而诱发心血管疾病。因此阐明胆汁酸在NASH和心血管疾病之间的作用以及作用机制具有重要的意义。【研究目的】探讨胆汁酸是否作为中介因素加重非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病【研究方法】首先在获得9周龄SHRSP5/Dmcr雄性大鼠（n=18）后,于动物房普通饲料适应性喂养1周。第10周龄开始,将其分为三组,将饮食改为胆汁酸含量分别为0%、2%、4%的高脂饮食（HFD）,在第16周开始腹腔注射L-NAME（25mg/kg/d）。饲养至18周龄时对其麻醉解剖,得到血液和心脏、肝脏、腹主动脉等组织。生理学上统计死亡率、体重、摄食量、心率、血压;肝脏进行Masson染色、比色法测定TC、TBA浓度。心脏进行PSR染色、Masson染色,超声心动图分析心脏EF、FS%、ICT、IRT、Dc T指标。腹主动脉进行油红O染色。生化分析仪检测血清中AST、ALT、LD、CK、LDL、TC浓度。肝脏采用q RT-PCR方法检测与胆汁酸、脂质代谢相关基因LXR、SREBP1c、SHP、FXR的m RNA水平;心脏免疫化学染色检测NF-κB、VCAM-1的表达水平;LC-MS法测定胆汁酸亚组分。【研究结果】1.随HFD中胆汁酸浓度增加,肝脂肪变、肝坏死、和纤维化更加严重:与2%CA组相比,4%CA组中肝脏肿大边缘顿厚,色泽浅黄,0%CA组中未出现肝脏肿大,肝脏颜色鲜红,边缘锐利。Masson染色表明与2%CA组相比,在0%CA组中肝脏纤维化下降,而在4%CA组中肝脏纤维化加重。与2%组比较,4%组血清ALT上调1.67倍,表明肝细胞损伤坏死加重。2.随HFD中胆汁酸浓度增加,心肌细胞坏死和纤维化严重:2%和4%CA组心肌纤维化区域分别是0%组的3.38倍和3.14倍,血清LD和CK值随胆汁酸浓度依赖性增加。高胆汁酸饮食组腹主动脉脂质沉积更加严重。3.随HFD中胆汁酸浓度增加,心脏收缩舒张功能均下降:与2%CA组相比,0%CA组EF、FS%显著增加、ICT、Tei指数下降。Dc T、IRT增加,4%CA组呈相反趋势。4.在肝脏中相较于0%CA组,4%CA组和2%CA组,SREBP-1c和LXR的m RNA增加,FXR和SHP的m RNA下降。心脏中VCAM-1、NF-κB的表达量增加。5.在血清的胆汁酸类型分析中,细胞毒性较高的初级游离胆汁酸（CA）浓度最高为86.51μm/L,并且只有2.7%CA代谢成为次级胆汁酸。【研究结论】在心脏中CA的主要作用机制是通过NF-κB途径促进VCAM-1表达增加,导致动脉硬化。在肝脏中CA可以促进胆汁酸的合成和向氧固醇的转化,SREBP-1的m RNA表达以及脂质合成,进一步发展为脂肪肝。综上表明CA作为中介因素加重非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病