【摘 要】
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癌症治疗已成为人类所必须面临的重大难题之一。顺铂类药物由于其严重的副作用以及耐药性,导致其在癌症治疗临床上的应用受到限制。为此具有较好抗肿瘤活性的缩氨基硫脲类席夫碱得到了人们的广泛关注和研究。此外,由于铜是人体所含有的微量元素,且具有与其氧化性质相关的优异的药理学性质,因此许多铜金属类药物表现出有良好的抗癌活性,这使得其从新一代的金属类抗癌药物中脱颖而出。本文设计了 15种缩氨基硫脲配体,选择铜作
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癌症治疗已成为人类所必须面临的重大难题之一。顺铂类药物由于其严重的副作用以及耐药性,导致其在癌症治疗临床上的应用受到限制。为此具有较好抗肿瘤活性的缩氨基硫脲类席夫碱得到了人们的广泛关注和研究。此外,由于铜是人体所含有的微量元素,且具有与其氧化性质相关的优异的药理学性质,因此许多铜金属类药物表现出有良好的抗癌活性,这使得其从新一代的金属类抗癌药物中脱颖而出。本文设计了 15种缩氨基硫脲配体,选择铜作为中心金属离子,利用溶液法合成了与其对应的缩氨基硫脲铜配合物,运用红外、元素分析、质谱以及单晶X-射线衍射分析等方法对其结构进行了表征。通过细胞实验研究了铜配合物的抗肿瘤活性以及促进细胞凋亡的机制,研究了铜配合物对DNA以及Topo异构酶Ⅰ的抑制作用,并探究了铜配合物对肿瘤细胞迁移的影响以及作用机制。本论文内容分为综述及实验两部分。综述部分主要概述了铜元素在人体内的作用以及在人类重大疾病治疗方面的作用,并介绍了缩氨基硫脲类席夫碱的研究进展以及肿瘤治疗和抗肿瘤机制研究进展。实验部分设计并合成了 1 5种缩氨基硫脲类铜配合物,并对其结构进行了表征;分别对这几种铜配合物的抗肿瘤活性以及机制进行了进一步深入研究。具体研究如下:本文设计了五种8-喹啉甲醛缩氨基硫脲（L1～L5）、四种2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲（L6～L9）和六种6-甲基-2-吡啶甲醛缩氨基硫脲（L10～L15）,并通过溶液法合成得到了其对应的金属铜配合物无机晶体（C1-C15）。利用IR、ESI-MS、元素分析和单晶X-射线衍射分析等技术和方法对这几种配合物的结构进行了表征。单晶结构分析表明,这几种缩氨基硫脲类席夫碱铜配合物均为单核结构,拥有相同的骨架结构,中心铜原子均采用四配位的方式,每个配体中都有三个配位点（N1、N2、S1）,能够和金属中心铜离子形成稳定的配合物,铜离子还能额外配位一个卤素离子或者硝酸根等阴离子基团,配位构型达成一个变形的四面体结构。本研究工作分别测试了十五种缩氨基硫脲及其铜配合物对几种细胞株（MGC-803胃癌细胞、BEL-7402肝癌细胞、A549肺癌细胞、HeLa宫颈癌细胞、T-24膀胱癌细胞、HL-7702肝正常细胞）的体外活性,发现N4位取代有亲脂性的基团能够显著的提高缩氨基硫脲铜配合物的抗肿瘤活性,当N4位两个氢均被亲脂性基团取代后,其活性能提高近10倍。紧接着我们对缩氨基硫脲铜配合物的抗肿瘤机制进行了研究,结果显示,缩氨基硫脲铜配合物能够有效的促进MGC-803胃癌细胞凋亡;8-喹啉甲醛和2-乙酰基吡啶类缩氨基硫脲铜配合物能够将细胞周期抑制在G2期和S期,而6-甲基-2-吡啶甲醛缩氨基硫脲铜配合物能够将细胞周期抑制在G1期;铜配合物诱导细胞凋亡的机制可能是促使细胞活性氧的产生,介导肿瘤细胞的线粒体通路。与此同时,铜配合物可以有效调节Bcl-2凋亡相关蛋白的表达量,促进细胞色素c从细胞内线粒体中释放,从而诱导细胞凋亡的发生。进一步与DNA的作用研究发现,铜配合物还能有效的促进DNA的裂解,同时抑制Topo异构酶Ⅰ的活性。我们还发现,8-喹啉甲醛和6-甲基-2-吡啶甲醛类缩氨基硫脲铜配合物能够降低肿瘤迁移相关蛋白的表达量,有效的抑制肿瘤细胞迁移。我们通过相同的分析手段对四种2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲铜配合物的抗肿瘤活性及其机理进行了测试和研究,发现其同样具有优良的抗肿瘤活性,并能对DNA以及Topo酶Ⅰ起到一定的抑制作用。铜配合物与白蛋白复合物的荧光、质谱以及晶体学数据显示,其能够与白蛋白稳定的结合
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