靶向性的纳米药物递送体系一直是抗肿瘤研究领域中的热点,基于可降解生物高分子材料和小分子化疗药物构建的纳米颗粒是纳米药物递送体系中的核心。由于肿瘤部位特殊的理化环境,多种基于肿瘤组织微环境以及肿瘤细胞特点的响应性递送体系吸引了众多的研究目光。其中,肿瘤组织由于其特殊的新陈代谢,组织内ATP的浓度与正常组织有很大差异,因此,我们制备了一种以ATP为开关的响应性纳米药物递送体系,并对其进行了一系列体内外表征。本体系利用戊二酸酐将10-羟基喜树碱(HCPT)改性成为带有羧基的HCPT中间体,并以此为基础进一步与L-精氨酸甲酯反应形成胍基化的HCPT小分子前药(HCPT-Arg);同时我们将葡聚糖利用丁二酸酐改性,将葡聚糖主链的部分羟基改性为羧基,获得部分羧基化葡聚糖,并在此基础上进一步与牛磺酸反应,获得部分磺酸基化葡聚糖,其余的未反应羧基与L-苯丙氨酸乙酯键合,形成葡聚糖接枝牛磺酸-L-苯丙氨酸乙酯共聚物(Dex-Tau-L-phe)。在水溶液中,胍基带正电,磺酸基带负电,因此HCPT-Arg可以与Dex-Tau-L-phe通过静电络合形成盐桥。同时,HCPT-Arg的芳香基团可以和L-苯丙氨酸乙酯的苯基通过π-π堆积构成疏水的内核,形成稳定的纳米粒子(NP)。不同阴阳离子间盐桥的作用力强弱不同,作用力强的阴离子基团可以取代作用力弱的阴离子基团形成新的盐桥,进而破坏原有盐桥,其作用力大小用Kassoc表示。磷酸基团(PO43-)与胍基(Gu+)的Kassoc明显大于磺酸基(SO32-)与Gu+的Kassoc,因此,在PO43-存在的条件下,原本SO32-和Gu+之间稳定的盐桥就会被PO4-取代。肿瘤中浓度明显大于正常组织的ATP(三磷酸腺苷)中有三个PO43-,可以取代SO32-与Gu+形成盐桥,实现HCPT-Arg小分子前药的响应性释放。在NP的体外实验中,我们观察了NP在不同ATP浓度条件下的累计释放曲线,发现随着环境ATP浓度的升高,NP释放小分子药的速度加快;同时DLS粒径数据也显示,在体系中加入ATP,可以加快NP的解离,释放小分子药物。在纳米粒子的体内实验中,皮下荷瘤小鼠尾静脉给药观察治疗效果和生存曲线。小分子药,即HCPT和HCPT-Arg在连续治疗16天后,与PBS对照组没有显著差异;而NP在小鼠体重没有明显降低的前提下,治疗效果有了大幅提高,这与小分子给药组有非常显著的差异(***p<0.001),同时,组织切片也证明了,NP对于肿瘤的杀伤远大于小分子药物对于肿瘤的杀伤。该体系借助盐桥实现了小分子化疗药的ATP响应性释放,同时改善了10-羟基喜树碱的水溶性,不仅具有一定的应用前景,也为ATP响应新体系的设计提供了一些参考。