胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，发病率居全球恶性肿瘤的第四位。全球每年新发胃癌约93万例，绝大部分在发展中国家，中国是胃癌高发国家，中国的胃癌死亡率在男性为40.8/10万，女性为18.6/10万，分别是欧美国家的4.2～7.9倍和3.8～8.0倍。早期诊断率低是中国胃癌死亡率高的重要原因之一。临床诊断胃癌的主要手段包括体格检查、影像学检查、胃镜下取活组织病理学检查以及血清学肿瘤标志物的检查等。其中，大多数诊断技术难以做出胃癌的早期诊断，而血清学指标常可以在出现临床症状及影像学改变之前出现表达水平的异常，并且具有取材方便，价格低廉，创伤小等优势，在肿瘤高危人群的筛查和早期诊断中占有重要的地位。因此，寻找理想的诊断效能较高的血清学检测指标，对于胃癌的防治具有十分重要的现实意义。　　骨桥蛋白OPN(osteopontin，OPN)是一种分泌型磷酸化糖蛋白，具有多种生理功能，包括参与细胞的黏附、迁移和增殖，诱导新生血管形成，参与炎症反应和免疫应答，参与细胞信号传导等。OPN广泛存在于多种组织和细胞，在血清、尿液、胆汁等体液中也能被检测到。近年来研究发现OPN在多种肿瘤组织中呈明显的高表达，肿瘤患者的血清OPN水平也明显升高，提示OPN与肿瘤的发生发展有关。OPN能否做为诊断胃癌及其癌前疾病的理想的血清学检测指标？其诊断效能如何？受哪些因素影响？调节机制怎样？答案尚不清楚。　　OPN的编码基因SPP1位于人类染色体4q22.1，由7个外显子和6个内含子组成。现已发现SPP1存在151个SNPs位点，已有研究表明，SPP1基因多态性与自身免疫性疾病、炎症性疾病、心脑血管疾病和泌尿系统结石等疾病的遗传易感性有关。SPP1基因多态与胃癌及其癌前疾病的关系如何？SPP1基因多态对血清OPN表达水平的影响如何？结论尚不明确。　　目的:　　阐明血清OPN与胃癌及其癌前疾病发病风险的关系，探讨其做为胃癌血清学检测指标的应用价值。阐明OPN编码基因SPP1多态与胃癌及其癌前疾病发病风险的关系，及其对血清OPN水平的影响。为胃癌的筛查和早期诊断提供有用的理论参考和实验依据。　　方法:　　共收集血液标本1853例，其中男性1063例，女性790例。胃癌病例组478例来源于中国医大一院肿瘤外科及辽宁省肿瘤医院胃癌患者;萎缩性胃炎组649例，来源于中国医大一院胃控门诊及辽宁庄河地区筛查病例;对照组为浅表性胃炎，来源于1998-2011辽宁庄河地区的健康筛查人群。以胃癌及萎缩性胃炎为病例组分别与浅表性胃炎按照年龄、性别进行配比。以问卷调查或病历记录方法收集所有研究对象的年龄、性别和相关临床资料，并与其签署知情同意书。以酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清OPN和HP抗体的表达。以酚.氯仿法提取DNA，以基因测序法和飞行时间质谱法检测SPP1多态基因型。　　结果:　　论文一、血清OPN含量与胃癌及其癌前疾病发病风险的关系　　总体人群分析:由浅表性胃炎→萎缩性胃炎→胃癌，血清OPN含量逐级升高，血清OPN含量在肠型胃癌与弥漫型胃癌组间无显著差异。　　亚组分析:血清OPN表达水平与受检者年龄成正相关，与性别相关（男性高于女性），与HP感染状态无关。　　诊断效能分析:　　血清OPN含量对萎缩性胃炎的诊断效能:总体人群分析:诊断效能具有统计学意义(p=0.002)，最适cut-off值为1.33 ng/ml，ROC曲线下面积为0.555，敏感度和特异度分别为61.6％和49.4％。亚组分析:男性小于50岁组诊断效能有统计学意义，p=0.001，最适cut-off值为1.33ng/ml，ROC曲线下面积为0.648，敏感度和特异度分别为69.4％和60.6％;女性小于50岁组诊断效能有统计学意义，p=0.024，最适cut-off值为0.52ng/ml，ROC曲线下面积为0.591，敏感度和特异度分别为93.4％和28.3％;其余亚组诊断效能无统计学意义。　　血清OPN对胃癌的诊断效能:总体人群分析:诊断效能具有统计学意义(p=0.000)，最适cut-off值为2.56 ng/ml，ROC曲线下面积为0.805，敏感度和特异度分别为74.3％和71.8％;以性别、年龄（50岁为界））分层进行亚组分析:各亚组中血清OPN对胃癌的诊断效能均具有统计学意义（p均小于0.001）。男性小于50岁组最适cut-off值为2.43ng/ml，ROC曲线下面积为0.746，敏感度和特异度分别为71.8％和66.7％;男性大于50岁组最适cut-off值为2.68ng/ml，ROC曲线下面积为0.833，敏感度和特异度分别为84.3％和68.4％;女性小于50岁组最适cut-off值为1.71 ng/ml，ROC曲线下面积为0.786，敏感度和特异度分别为83.3％和68.8％;女性大于50岁组最适cut-off值为2.48ng/ml, ROC曲线下面积为0.762，敏感度和特异度分别为72.9％和70.0％。　　论文二、OPN编码基因SPP1启动子区SNPs与胃癌及其癌前疾病发病风险的关系　　1、SPP1启动子区SNP rs11730582与萎缩性胃炎的发病风险　　总体人群分析:rs11730582多态位点的各种基因型及等位基因与萎缩性胃炎的发病风险无关（p值均大于0.05）。　　亚组分析:rs11730582多态位点的各种基因型及等位基因在不同性别、年龄（50岁为界）、HP感染状态各亚组中与萎缩性胃炎的发病风险均无关(p值均大于0.05)。　　2、SPP1启动子区rs11730582 SNP与胃癌的发病风险　　总体人群分析:rsl1730582多态位点的各种基因型及等位基因与胃癌的发病风险无关(p值均大于0.05)。　　亚组分析:在50岁以下人群中，携带rs11730582 CC基因型者比携带TT基因型者发生胃癌的风险降低0.321倍(p=0.015，OR.0.321，95％Cl:0.118-0.876)　　论文三、SPP1基因多态性对血清OPN蛋白表达的影响　　总体人群分析:rs11730582三种基因型对血清OPN蛋白水平没有影响。亚组分析:按性别、年龄(50岁为界)将三种疾病病例分为不同亚组，比较各亚组中携带rs11730582 TT、CT、CC三种基因型的血清OPN表达水平，均未见明显差异，p值均大于0.05。　　结论:　　1、血清OPN表达水平与胃癌及其癌前疾病萎缩性胃炎的发病风险密切相关，并且随着疾病程度的加重成逐渐升高的趋势。　　2、OPN蛋白表达水平男性高于女性，与年龄成正相关，与HP感染状态无关。　　3、血清OPN用于胃癌诊断效能较好，最适cut-off值为2.56 ng/ml，ROC曲线下面积为0.805，敏感度和特异度分别为74.3％和71.8％。　　4、50岁以下携带SPP1基因启动子区rs11730582 CC基因型者发生胃癌的风险较低于携带TT基因型者。　　5、OPN蛋白编码基因SPP1启动子区rs11730582 SNP不影响血清OPN表达水平。