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研究目的：应用人肝癌裸鼠模型,分别给与索拉非尼和/或5-FU干预治疗,通过检测裸鼠肿瘤磷酸化细胞外调节蛋白激酶(pERK)、渗透性糖蛋白(P-gp)及拓扑异构酶2A(TOP2A)等的表达,了解索拉非尼与5-FU在抑制肿瘤的过程中有无互补、协同效应,为临床治疗肝癌提供实验依据。方法：选用人肝癌高转移细胞系HCCLM3细胞制作人肝癌裸鼠模型。分别将HCCLM3肝癌细胞及荷瘤裸鼠分为四组：对照组、索拉非尼组、5-FU、索拉非尼与5-FU合用组。通过测量肿瘤的体积、大小,评估各种干预治疗的效果；应用免疫组化、western blot、免疫细胞化学方法,分别检测细胞和裸鼠肿瘤组织中pERK、P-gp、TOP2A的表达,了解索拉非尼组与5-FU之间的互补协同作用及其机理。结果：1.裸鼠模型中,索拉非尼组、索拉非尼联合5-FU干预组,其肿瘤大小、体积、肺转移个数较对照组明显下降(P<0.05)。索拉非尼组与联合用药组之间无显著差异。2.细胞实验中,索拉非尼组、索拉非尼联合5-FU干预组,其pERK、P-gp、TOP2A的表达较对照组明显下降(P<0.05)。索拉非尼联合5-FU与单独使用索拉非尼比较,上述蛋白的表达无显著差异(P>0.05)。3.肿瘤组织检测显示,与对照组比较,索拉非尼组、索拉非尼联合5-FU组中,pERK、P-gp表达明显下降(P<0.05)；索拉非尼组TOP2A的表达明显下降(P<0.05)；索拉非尼联合5-FU组与单独使用索拉非尼组比较,上述蛋白的表达无显著差异(P>0.05)。结论：1.索拉非尼能明显抑制荷瘤裸鼠模型中肿瘤的生长及肺转移。2.索拉非尼能明显降低肿瘤细胞及肿瘤组织的pERK表达。3.索拉非尼能明显降低肿瘤细胞及肿瘤组织的耐药蛋白P-gp和TOP2A的表达。4.5-FU单独干预治疗,对荷瘤裸鼠肿瘤的生长及肺转移、以及肿瘤细胞及肿瘤组织中pERK及耐药蛋白P-gp和TOP2A的表达,无明显抑制作用。5.索拉非尼与5-FU联合干预治疗,明显抑制荷瘤裸鼠模型中肿瘤的生长及肺转移,明显降低肿瘤的pERK及耐药蛋白P-gp的表达能力；明显抑制肿瘤细胞中pERK及耐药蛋白P-gp和TOP2A的表达能力,但与索拉非尼单独干预组比较,无显著差异。提示,联合用药组对肿瘤及其pERK、P-gp和TOP2A表达的抑制主要为索拉非尼作用的结果。6.索拉非尼降低肿瘤组织耐药蛋白P-gp和TOP2A的表达,是直接作用还是与Raf/MEK/ERK信号途径有关,其机理有待进一步研究。7.索拉非尼能降低肿瘤组织耐药蛋白P-gp和TOP2A的表达。如果延长索拉非尼与5-FU的共同作用时间,使肿瘤组织对5-FU的耐药性减低,给5-FU发挥作用的机会,是否能使两药联用显示出更明显的抗肿瘤作用?有待进一步研究。