机体的天然免疫反应和炎症反应对于抵抗外来病原微生物的入侵十分重要。适当的天然免疫反应和炎症反应会对机体形成有效的保护,可以帮助机体清除外来入侵的病原体,但过量的免疫反应会对机体造成严重的损伤,不仅会造成组织损伤、引起炎症风暴,甚至会导致自身免疫疾病的发生。所以,机体是如何精确地调控适度的天然免疫反应和炎症反应的发生,一直是我们实验室的研究重点。在本文中我们将揭示去泛素化酶USP19（Ubiquitin-specific protease 19,USP19）调控天然免疫反应和炎症反应的作用机制。这些研究可能为人类治愈病原体感染的相关疾病以及自身免疫病提供新的治疗思路。TRIF（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）是Toll样受体（Toll like receptor,TLR）3和TLR4介导的免疫反应中重要的接头蛋白。我们的研究发现USP19是TLR3/4介导信号通路中的负调控蛋白。在细胞水平上,USP19的缺失可以显著增强poly（I:C）和LPS诱导的I型干扰素和促炎症因子的转录。对小鼠进行腹腔注射poly（I:C）和LPS后,与野生型对照小鼠相比,Usp19-/-小鼠血清中细胞因子（包括IFN-β、TNFα和IL-6）的含量明显增多。与此一致的是,Usp19-/-小鼠对poly（I:C）和LPS诱导的“炎症风暴”导致的死亡更加敏感。在小鼠感染沙门氏杆菌后,我们也得到了相似的结果。USP19可以与TRIF相互作用并去除其K27连接的多聚泛素化,从而破坏了TRIF与TLR3/TLR4之间的相互作用,最终导致免疫反应的终止。我们同时也发现了E3泛素连接酶复合物Cullin-3-Rbx1-KCTD10可以催化TRIF发生K27连接的多聚泛素化,这个复合物的缺失会抑制TLR3/4介导的天然免疫反应。我们的研究表明TRIF的K27连接的泛素化和去泛素化的过程对于调控TLR3/4介导的天然免疫反应十分重要。在另一项研究中,我们发现USP19同样可以负向调控TNFα/IL-1β介导的NF-κB的激活。过量表达USP19可以抑制TNFα和IL-1β诱导的下游基因的转录,而USP19的缺失则表现出相反的结果。USP19缺失的小鼠在腹腔注射TNFα和IL-1β后,血清中炎症因子的含量要远高于对照组的小鼠。同样的,USP19缺失的小鼠对于TNFα和IL-1β引起的败血性休克导致的死亡更加敏感。这些结果说明USP19在细胞和小鼠个体水平上负调控TNFα和IL-1β介导的信号通路。机制方面的研究发现,USP19通过与TAK1相互作用并去除其K27和K63连接的多聚泛素化,以两种方式影响下游信号通路的转导。一方面USP19通过去除TAK1K27连接的多聚泛素化抑制TAK1自身的磷酸化,而这种自身磷酸化对于TAK1介导下游信号通路的激活至关重要。另一方面USP19通过去除TAK1 K63连接的多聚泛素化从而影响TAK1/TABs复合物的组装,进而影响下游信号通路的激活。综上所述,我们鉴定了去泛素化酶USP19通过两种不同的方式来分别负向调控天然免疫反应和炎症反应。这项研究深化了我们对泛素化和去泛素化的动态过程调节天然免疫反应和炎症反应的认识,机体通过E3泛素连接酶和去泛素化酶来精密地调节天然免疫反应和炎症反应,避免过度免疫对机体所造成的危害。另外,我们的发现为免疫疾病的治疗和相关药物的研发提供潜在的靶标。