【摘 要】
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目的:进入21世纪后,糖尿病成为最重要的公共卫生挑战之一,给全球各个国家带来了沉重的负担。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症,其致病机制仍不清楚,治疗效果不甚满意。非编码RNA参与多种生理、病理生物学活动的调节已得到充分证实。本研究拟通过非编码RNA测序和蛋白质谱测序探究DPN的致病机制和治疗靶点。方法:分别从糖尿病和非糖尿病患者的小腿获得皮肤和腓肠神经,通过表皮内神经纤维密度及透
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81772094、81974289）； 湖北省自然科学基金（No.2020CFB433）；
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目的:进入21世纪后,糖尿病成为最重要的公共卫生挑战之一,给全球各个国家带来了沉重的负担。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症,其致病机制仍不清楚,治疗效果不甚满意。非编码RNA参与多种生理、病理生物学活动的调节已得到充分证实。本研究拟通过非编码RNA测序和蛋白质谱测序探究DPN的致病机制和治疗靶点。方法:分别从糖尿病和非糖尿病患者的小腿获得皮肤和腓肠神经,通过表皮内神经纤维密度及透射电镜确认DPN的发生。提取原代施旺细胞,通过Edu增殖实验、Transwell实验评估其功能。然后对3对糖尿病和非糖尿病腓肠神经组织进行环状RNA（circRNA）、微小RNA（miRNA）测序和蛋白质谱测序。利用基因本体论（GO）、KEGG通路以及蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析,探索具有显著差异的蛋白质的功能。基于实时聚合酶链反应（RT-PCR）结果和生物信息学分析构建竞争内源性RNA（ceRNA）网络。通过双荧光素酶报告基因系统、慢病毒转染过表达或敲低技术和Transwell实验等对差异表达的circ＿0002538行体外功能验证,并探究其作用机制。最后,运用小鼠DPN模型评估circ＿0002538过表达对髓鞘形成和神经功能恢复的影响。结果:来自糖尿病患者的表皮内神经纤维密度低于非糖尿病组,且糖尿病患者的腓肠神经呈现更显著的脱髓鞘变化。蛋白质谱分析预测了 265种差异表达的蛋白质,GO分析表明差异的蛋白富集于髓鞘形成和线粒体氧化磷酸化等过程。RT-PCR验证了 11个差异表达的circRNA和16个差异表达的miRNA,这与RNA测序数据一致。基于验证过的差异表达的circRNA、miRNA和差异蛋白质的ceRNA网络表明circ＿0002538-miR-138-5p-plasmolipin（PLLP）轴可能对 DPN 至关重要。circ＿0002538和PLLP表达水平在糖尿病周围神经组织中下调。过表达circ 0002538促进体外施旺细胞迁移能力。miR-138-5p通过靶向PLLP抑制施旺细胞迁移,而circ＿0002538通过海绵吸附miR-138-5p进而上调PLLP蛋白表达。PLLP的下调通过影响施旺细胞迁移导致正常神经脱髓鞘。circ＿0002538在糖尿病小鼠坐骨神经中的过度表达改善了DPN的症状。结论:本研究为 DPN 的发病机制提供了新的线索,其中circ＿0002538/miR-138-5p/PLLP轴在施旺细胞中被抑制,从而导致糖尿病患者周围神经脱髓鞘病变的发生。这些发现扩展了 circRNA在DPN中的作用,并为DPN提供了潜在的治疗靶点。
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